Nuevas aportaciones a la caracterización molecular de los gliomas

  1. Rodríguez Hernández, Irene
Supervised by:
  1. Rogelio González Sarmiento Director

Defence university: Universidad de Salamanca

Fecha de defensa: 26 April 2013

Committee:
  1. Juan Jesús Cruz Hernández Chair
  2. Isidro Sánchez García Secretary
  3. María Ángeles Almeida Parra Committee member
  4. Carlos Rodríguez Arias Committee member
  5. Elena Castro Marcos Committee member
Department:
  1. MEDICINA

Type: Thesis

Abstract

[ES] Los astrocitomas son los tumores primarios malignos más frecuentes que afectan al sistema nervioso central. Engloban desde tumores con bajo grado de proliferación e infiltración a los tejidos adyacentes hasta tumores altamente agresivos e invasivos, pero todos ellos presentan una elevada heterogeneidad morfológica y genética que aumenta a medida que la anaplasia se hace mayor. Los astrocitomas se producen como consecuencia de la acumulación secuencial de alteraciones genéticas y de la desregulación de rutas de señalización implicadas en la proliferación, supervivencia, invasión, angiogénesis y metabolismo celular, que normalmente se correlacionan con el grado clínico del tumor. Los astrocitomas son uno de los tumores más agresivos y devastadores y, a pesar del mayor conocimiento a nivel genético y molecular de estos tumores y al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, el pronóstico de los pacientes con astrocitomas continúa siendo desfavorable. En el caso de los astrocitomas de bajo grado la mediana de supervivencia es de 5-10 años, mientras que en los astrocitomas anaplásicos, en general, es inferior a los 2 años, y los glioblastomas presentan una supervivencia de aproximadamente un año tras su diagnóstico. El principal objetivo de este trabajo ha sido profundizar en el conocimiento de la biología de los astrocitomas e intentar determinar nuevos factores que ayuden a predecir su desarrollo y evolución. Para ello hemos caracterizado diferentes alteraciones implicadas en el desarrollo y la progresión de los astrocitomas presentes en las rutas de los genes TP53, EGFR/PI3K/PTEN e IDH1/IDH2 involucradas en la proliferación, supervivencia y metabolismo celular; hemos evaluado diferentes variantes polimórficas en genes implicados en la reparación de daños en el DNA como posibles factores de riesgo de desarrollar astrocitomas; hemos estudiado las alteraciones moleculares del sistema de reparación de emparejamientos erróneos implicadas en el desarrollo de astrocitomas esporádicos y su posible relación con el síndrome de Lynch; hemos analizado el papel de alteraciones epigenéticas como la metilación de regiones promotoras o la expresión de histona desacetilasas en el desarrollo de astrocitomas y, por último, hemos determinado las variables clínicas y genéticas que pueden estar implicadas en el pronóstico de los pacientes con astrocitomas mediante la elaboración de un índice pronóstico que permite predecir de manera sencilla e individualizada el pronóstico de los pacientes con astrocitoma.