Estudio de la función y regulación de la proteína Cdc14A en el ciclo de división celular

Resumen

[ES]La mitosis es una fase crucial del ciclo de división celular. Para iniciar la mitosis la célula requiere de la actividad de los complejos CDK (Cyclin-Dependent-Kinase) mitóticos los cuales fosforilan numerosos sustratos, responsables últimos de procesos como la condensación cromosómica, la ruptura de la envuelta nuclear o el ensamblaje del huso mitótico, característicos de las fases mitóticas tempranas Por el contrario, para concluir la mitosis, realizar seguidamente la citoquinesis y poder comenzar un nuevo ciclo de división celular, es preciso inactivar estos complejos CDK mitóticos y revertir algunos de los procesos de fosforilación que han llevado a cabo. Fallos en estos mecanismos conducen a aberraciones mitóticas como son: defectos en la condensación y segregación de cromosomas e inestabilidad genómica o aneuploidías, muy perjudiciales para el organismo. La proteína Cdc14 es una fosfatasa de especificidad dual conservada a lo largo de la evolución en células eucariotas. En todos los organismos estudiados, los ortólogos de Cdc14 contrarrestan la actividad CDK desfosforilando sus sustratos para regular mayoritariamente procesos relacionados con el ciclo celular. En el caso de humanos, existen dos isoformas, Cdc14A y Cdc14B, cuya función, aunque aún poco conocida, parece estar implicada en la regulación de procesos mitóticos. Nuestro grupo ha comprobado que en células humanas, Cdc14A regula la entrada en mitosis a través de las fosfatasas Cdc25A y Cdc25B para impedir la activación temprana de los complejos Cdk1-Ciclina B1. Además, en este trabajo de tesis doctoral hemos demostrado que Cdc14A estabiliza a Wee1, la quinasa inhibidora de los complejos CDK en la transición G2/M, revirtiendo la fosforilación mediada por ellos, oponiéndose así por un doble mecanismo a la activación de dichos complejos y evitando la entrada prematura en mitosis, lo que tendría consecuencias nefastas para la célula. Por otra parte, un punto importante para comprender la función y el mecanismo de acción de esta fosfatasa es conocer con precisión sus mecanismos de regulación. Hemos comprobado que Cdc14A es una fosfoproteína que se fosforila en mitosis de manera dependiente de los complejos CDK y que tiene capacidad de autodesfosforilación. Hemos identificado los residuos que están sometidos a esta regulación y su posible implicación en la modulación de la actividad catalítica de Cdc14A en la transición G2/M, lo que podría contribuir a un mecanismo de inhibición de la fosfatasa para permitir la entrada en mitosis.