Mecanismos moleculares implicados en la regulación de la apoptosis y la adhesión celular por la ruta C3G/p38 MAPK. Implicaciones en la patogénesis de la leucemia mieloide crónica

Resumen

Estudios previos en nuestro laboratorio y otros, han demostrado la existencia de una relación funcional entre C3G y p38 MAPK. El primer objetivo de este trabajo es, por tanto, dilucidar el papel de p38 MAPK en estos procesos controlados por C3G. Hemos descrito que células K562 con bajada de expresión de C3G y en presencia de STI-571 (un inhibidor de Bcr-Abl) presentan un aumento de la fosforilación de p38 que se correlaciona con un aumento de la apoptosis. Además, C3G antagoniza el efecto inhibitorio de STI-571 sobre las rutas de supervivencia ERK y Akt. El análisis del patrón de expresión génica dependiente de C3G en células K562 ha revelado numerosos genes relacionados con apoptosis, lo que apoya los resultados obtenidos (Maia et al., 2009, Cell Signal, 21:1229). Dicho análisis también ha revelado un número significativo de genes relacionados con adhesión celular. Dado que tanto C3G como p38 MAPK participan en procesos de adhesión, una hipótesis interesante es que ambos genes regulen la adhesión de las células leucémicas a la matriz extracelular que se sabe está alterada por efecto de la expresión de Bcr-Abl. Por otra parte, nuestro grupo describió que la interacción entre los dominios SH3-b de C3G y SH3 de Bcr-Abl no es directa. Hemos seleccionado las proteínas Abi1, Cbl y p130Cas como candidatas a intermediarias de dicha interacción. Las tres proteínas poseen dominios SH3 y/o SH3-b, participan en adhesión celular al igual que C3G y Bcr-Abl y además se asocian a una de las dos proteínas, lo que nos sugiere que pueden mediar la interacción entre C3G y Bcr-Abl.