Utilidad del transportoma en la búsqueda de biomarcadores de quimiorresistencia y en el desarrollo de estrategias de sensibilización a la quimioterapia en el cáncer hepático

Resumen

El colangiocarcinoma (CCA) es el segundo tipo de tumor hepático maligno más frecuente, después del carcinoma hepatocelular (HCC). El diagnóstico tardío de este tipo de tumor y la falta de respuesta a la quimioterapia disponible inciden negativamente en el pronóstico de los pacientes. La elevada tasa de mortalidad y su incidencia en aumento han suscitado el interés por investigar sobre temas relacionados con los dos principales factores que pueden mejorar el pronóstico de estos pacientes: la búsqueda de marcadores que permitan el diagnóstico temprano y mejorar el conocimiento de los mecanismos de quimiorresistencia. En esta Tesis Doctoral se ha trabajado en ambos aspectos, por un lado, evaluando la posibilidad de utilizar la detección del transportador de ácidos biliares ASBT como marcador selectivo del CCA frente al HCC y, por otro lado, desarrollando diferentes estrategias de terapia génica con el fin de superar la resistencia a la quimioterapia en el CCA. De los resultados obtenidos podemos concluir que la presencia de ASBT determinada por inmunofluorescencia podría utilizarse como biomarcador para el diagnóstico diferencial del CCA, ya que su expresión se mantiene en este tipo de tumor colangiolar mientras que apenas se encuentra en HCC. Por otro lado, en un modelo animal basado en la implantación intrahepática de tumores de tipo CCA en ratones inmunodeprimidos, se ha observado que la sobre-expresión del transportador de cationes orgánicos OCT1 en las células tumorales mediante vectores adenovirales potencia el efecto antitumoral del sorafenib, ya que facilita la entrada del fármaco a las células. Asimismo, la restauración de los niveles de expresión del factor de transcripción SOX17 en CCA podría constituir una terapia génica de gran interés puesto que tiene un efecto dual, bloqueando el crecimiento tumoral y mejorando la respuesta de las células tumorales al 5-fluorouracilo por inhibición de la expresión y actividad transportadora de las bombas de eflujo BCRP y MRP3.