Role of hras and nras in murine lung development and neonatal survival

Abstract

Las GTPasas Ras controlan rutas de señalización implicadas en proliferación, migración, muerte y supervivencia celular, Actúan como interruptores moleculares, alternando entre una conformación inactiva (unido a GDP) y activa (unido a GTP). De entre las más de 150 GTPasas conocidas, la subfamilia de GTPasas Ras canónicas está constituida por HRas, NRas, y por las dos variantes KRas4A y KRas4B. A pesar de la gran homología, no son funcionalmente redundantes. Solo la pérdida individual de KRas4B, o la eliminación combinada de HRas y NRas junto con una haploinsuficiencia de KRas produce letalidad embrionaria. Sin embargo, hemos observado que la eliminación conjunta de HRas y NRas provocaba un aumento significativo de la letalidad perinatal, asociada con insuficiencia respiratoria. En esta Tesis Doctoral se ha llevado a cabo un análisis detallado de los modelos murinos knockouts (KO) para HRas y/o NRas con el fin de evaluar la especificidad o redundancia funcional de las dos GTPasas canónicas durante el desarrollo embrionario del pulmón. Nuestros datos sugieren que HRas, con contribución parcial de NRas, posee un papel clave en las últimas etapas del desarrollo pulmonar murino controlando la activación de KRas. Estos efectos ya son aparentes en los embriones carentes de HRas, viéndose agravado el efecto cuando ambos HRas y NRas han sido eliminados. Además, los animales DKO que sobreviven hasta la edad adulta presentan un fenotipo ligado a la mayor activación de KRas que mimetiza aquellos observados en modelos murinos de RASopatías. Este estudio demuestra la relevancia de HRas en la modulación de la señalización dependiente de KRas en tejido y en la homeostasis celular.