Terapia celular combinada con el fármaco neuroprotector N-Oleiletanolamina en un modelo murino de degeneración neuronal selectiva

Resumen

[Castellano] Desde hace décadas, la búsqueda y el desarrollo de tratamientos eficaces para hacer frente a la pérdida neuronal de las enfermedades neurodegenerativas han supuesto un gran desafío para la ciencia y la sociedad. La mayoría de las terapias actuales son paliativas y están basadas en la filosofía “un gen, una enfermedad, un fármaco”. Sin embargo, existen pocos estudios en los que se haya explorado el efecto sinérgico resultante de la combinación de diferentes estrategias terapéuticas para impedir esta degeneración neuronal. Esta Tesis Doctoral analiza y compara las propiedades neuroprotectoras a nivel celular y comportamental de tratamientos combinados de una terapia farmacológica con N-oleiletanolamina (OEA) y de terapia celular con células madre, en un modelo de degeneración neuronal cerebelosa: el ratón mutante PCD. En primer lugar, el tratamiento exclusivo con OEA retrasa las alteraciones morfológicas y la muerte de las neuronas en degeneración, modula la neuroinflamación y restaura funciones motoras, cognitivas y sociales alteradas en este modelo animal. En segundo lugar, los tratamientos combinados evaluados no muestran de forma global una neuroprotección sinérgica respecto al tratamiento farmacológico exclusivo con OEA, salvo en el comportamiento motor. Estos resultados ponen en evidencia la complejidad de la patología neurodegenerativa y de sus posibles tratamientos. Lejos de apoyar el enfoque empírico como solución a largo plazo, estos resultados invitan a una investigación más consolidada de los mecanismos subyacentes a estos fenómenos biológicos. [Inglés] For decades, the search and development of effective treatments to stop the defining neuronal loss of neurodegenerative diseases have posed a great challenge for science and society. Most of the current therapies are palliative and based on the “one gene, one disease, one drug” philosophy. However, few studies addressed the synergistic effect driven by the combination of different therapeutic strategies to prevent this neuronal degeneration. In this Doctoral Thesis, the neuroprotective properties of combined treatments of a pharmacological therapy with oleoylethanolamide (OEA) and stem cell therapy are analyzed and compared at the cellular and behavioral levels in a model of cerebellar neuronal degeneration: the PCD mutant mouse. First, exclusive treatment with OEA delays morphological alterations and death of degenerating neurons, modulates neuroinflammation, and restores impaired motor, cognitive, and social functions in this animal model. Secondly, the combined treatments assessed do not fully exert a synergistic neuroprotection with respect to the exclusive pharmacological treatment of OEA, except for motor behavior. These findings highlight the complexity of neurodegenerative pathology and its potential treatments. Far from supporting the empirical approach as a long-term solution, these results call for more consolidated research of the mechanisms underlying these biological phenomena.