Interacciones de los microtúbulos con ligandos activadores de tubulina
- José Fernando Díaz Pereira Director/a
Universidad de defensa: Universidad Complutense de Madrid
Fecha de defensa: 15 de diciembre de 2005
- Francisco Gavilanes Franco Presidente/a
- Álvaro Martínez del Pozo Secretario/a
- Jaume Vilarrasa Llorens Vocal
- Jesús Jiménez Barbero Vocal
- Juan Antonio López del Olmo Vocal
Tipo: Tesis
Resumen
La modulación farmacológica de la dinámica de los microtúbulos se ha mostrado como una herramienta eficiente para la quimioterapia antitumoral. El uso clínico del taxol ha disparado la búsqueda de compuestos antimitóticos con mecanismos de acción similares pero que eviten los inconvenientes de éste, genenrando la descripción de una gran diversidad de compuestos con actividad estabilizadora de microtúbulos, como epotilonas, discodermolida, dictiostatina, sarcodictinas, eleuterobina, ciclostreptina, laulimalida, etc. En el presente trabajo, sehan clasificado estos compuestos en tres grupos principales: ligandos del sitio de taxol, ligandos del sitio de alulimalida y ligandos que no se comportaron como verdaderos estabilizadores de microtúbulos en sistemas "in vitro" de tubulina pura. Además, se ha cuantificado la termodinámica de la reacción de unión de los ligandos al sitio de taxol y se ha encontrado la entalpía aparente de la reacción de unión a este sitio como un prámetro capaz de predecir su citotoxicidad, lo que podría resultar de utilidad en el diseño racional de fármacos. Dado que las epotilonas son los ligandos del sitio de taxol más prometedores como futuros fármacos antitumorales, se ha realizado un estudio de las relaciones estructura-actividad de estos compuestos. Éste ha generado información sobre la influencia de modificaciones químicas sencillas sobre la afinidad, la termodinámica de la unión y la actividad de estabilización de microtúbulos y citotoxicidad. Se ha demostrado que algunos de los parámetros termodinámicos de la unión son capaces de predecir la citotoxicidad y éstos se han usado para optimizar las propiedades citotóxicas de estos compuestos. Por último, se han estudiado los mecanismos de unión de los ligandos del sitio de taxol, utilizando la interacción covalente de la ciclostreptina con este sitio, lo que nos ha permitido proponer un mecanismo por el que los ligandos accederían a este sitio, situado en el interior de los microtúbulos.