Nuevas aportaciones de la hibridación in situ fluorescente y el estado mutacional del gen de las cadenas pesadas de inmunoglobulinas para predecir el curso clínico de los pacientes con leucemia linfocítica crónica

Resumen

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una enfermedad con un curso clínico extremadamente variable. En las últimas décadas se han identificado varios factores pronósticos de gran relevancia destacando el estado mutacional de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGHV) y las anomalías citogenéticas detectadas por hibridación in situ fluorescente (FISH). El objetivo de esta Tesis Doctoral es analizar el impacto pronóstico de aspectos concretos y novedosos acerca de estas técnicas, en pacientes con LLC. La Tesis está compuesta por 4 publicaciones cuyos resúmenes se presentan a continuación. En el primer trabajo se investigó el estado mutacional y las familias y segmentos génicos de VH utilizados en 224 individuos con LLC procedentes de la región central y noroeste de España. El perfil mutado se detectó en el 55,8% de casos. Estos enfermos presentaron mejor supervivencia global (SG), y tiempo hasta primer tratamiento (TPT) que los de perfil no mutado. La familia más usada fue VH3 seguida de VH1 y VH4, y los segmentos VH3-30, VH1-69 y VH3-23, los más prevalentes. VH1-69 se asoció con una alta probabilidad de recibir tratamiento, y peor SG. Los enfermos con VH3-11 también presentaron supervivencia peor. En los pacientes con VH5-51 se observó una tendencia a SG mala. VH3-21 se asoció con el perfil mutado y una tendencia a un TPT inferior. En el segundo estudio se seleccionaron los casos con +12 de la base de datos del Grupo Cooperativo Español de Citogenética Hematológica (GCECGH) y Grupo Español de Leucemia Linfocítica Crónica (GELLC). Se investigó cuál era el mejor porcentaje de células con trisomía capaz de discriminar a los pacientes con +12 en subgrupos pronósticos, y se evidenció el 60% como el más adecuado. El 38,8% de los casos presentó la trisomía en ¿ 60% de las células. Estos pacientes presentaron TPT y SG peor que los casos con +12 en < 60%. Además, en el análisis multivariado el TPT mantuvo la significación estadística. Las variables asociadas con una SG peor en el análisis multivariado fueron: el estadio clínico avanzado, las alteraciones en 11q y los niveles altos de B2M. En el tercer artículo se seleccionaron los 323 pacientes con alteraciones múltiples (AM) por FISH de la base de datos del GCEGCH y GELLC. La frecuencia de AM fue de 15.4%, y en la mayoría de los casos (63%), las AM estaban presentes desde el diagnóstico. La distribución de las combinaciones fue heterogénea, de tal modo que la asociación más frecuente fue 13q- con 11q- (32,4%), y la más infrecuente 11q- con 17p- (3,8%). En los pacientes con combinaciones que incluían 17p-, esta deleción aparecía como un clon minoritario lo que sugería que pudiera tratarse de un evento genético tardío, a diferencia de 13q- o +12. La mediana de TPT en los pacientes con AM fue 27 meses y la SG 76 meses. Dentro de los casos con AM, el TPT más prolongado se observó en la combinación +12 y 13q-. La SG en los enfermos con AM que contenían 17p- fue menor que la de los que no presentaron alteraciones en 17p-. Los pacientes con FISH-complejo fueron los de SG peor seguidos de los pacientes con 17p- y otra alteración y los pacientes con dos alteraciones sin 17p-. En el último trabajo se analizó la frecuencia e implicaciones pronósticas de la hiperdiploidía en la LLC. Para ello, se utilizó la base de datos del Hospital Universitario de Salamanca. Se identificaron 8 casos con hiperdiploidía (0,59%). El estado mutacional IGHV, disponible en el 57% de los casos, fue en todos ellos no mutado. Se detectaron alteraciones cromosómicas adicionales en 57% de los pacientes. Un paciente mostró una mutación TP53 con una carga mutacional del 95%, sin 17p-. Se requirió tratamiento en 86% de los pacientes, con una mediana de TPT de 1,4 meses. La mediana de SG desde el momento del diagnóstico fue de 66 meses, y desde el momento de la adquisición de la hiperdiploidía de 20 meses. Tanto el TPT como la SG fueron significativamente inferiores a las de los pacientes sin hiperdiploidía.