Bases moleculares y celulares de la telangiectasia hemorrágica hereditaria

Zusammenfassung

La Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (HHT) es una enfermedad vascular autosómica dominante caracterizada por hemorragias espontáneas y recurrentes. Mutaciones en los genes que codifican para endoglina y ALK1 son responsables de HHT1 y HHT2, respectivamente. Ambas proteínas son componentes del complejo receptor del TGF-beta, expresadas fundamentalmente en células endoteliales. Identificamos la mutación responsable de la enfermedad en 35 familias, encontrando una prevalencia de HHT2 sobre HHT1. A partir de sangre periférica de pacientes de HHT, aislamos células endoteliales (BOECs) y estudiamos sus alteraciones funcionales en relación a células de individuos sanos. Las BOECs de pacientes de HHT, tanto HHT1 como HHT2, presentaban bajos niveles de Endoglina y ALK1, así como una señalización defectuosa de esta vía de TGF-beta. Como consecuencia, los niveles de ALK5 disminuyen dando lugar a un defecto general de la señalización de TGF-beta. La señalización defectuosa de TGF-beta conduciría alteraciones en la expresión de un gran número de genes diana, así como en las funciones en las que éstos se encuentran implicados. Así, las BOECs, de pacientes presenta alteraciones a nivel de adhesión, migración , síntesis de matriz extracelular, organización del citoesqueleto, ciclo celular o fisiología vascular, dando lugar a un defecto general en angiogénesis y una fragilidad de los capilares que explican la aparición de malformaciones vasculares. En este trabajo hemos identificado en detalle los mecanismos moleculares y celulares que conducen a las manifestaciones de la HHT y describimos un modelo celular útil para el estudio de la enfermedad y la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas.