Caracterización del papel de la p38alfa mapk en la apoptosis utilizando células deficientes en p38alfa

Resumen

La p38alfa MAPK es una serina/treonina quinasa de la superfamilia de las MAPKs. Las p38 MAPKs clásicamente se han relacionado con procesos de respuesta a estrés. Sin embargo, datos más recientes indican que se pueden activar en respuesta a otras muchas señales regulando diversas funciones celulares incluida la apoptosis y supervivencia celular. Dado que existen cuatro isoformas de p38 MAPKs, distintas isoformas podrían jugar funciones diferentes. Nuestro trabajo se ha centrado en el estudio del papel que juega la isoforma alfa en el balance apoptosis/supervivencia, utilizando para ello células deficientes en dicha quinasa. Los resultados presentados en esta Memoria demuestran que las p38alfa sensibiliza a los cardiomioctos y fibroblastos embrionarios de ratón frente a la apoptosis activadas por diversos estímulos a través de diferentes mecanismos. Por una parte, la p38alfa induce un aumento en los niveles de proteínas pro-apoptóticas como Bax y Fas, probablemente a través de la disminución de la forma activa del factor de transcripción STAT3 (fosfo-Ser727-Stat3). Por otro lado, la p38alfa MAPK regula negativamente la ruta de supervivencia de las ERK MAPKs y de la PI3K/Akt. En concreto, la p38alfa MAPK mediaría la desfosforilación e inactivación de la Akt a través de la activación de la serina/treonina fosfatasa PP21A. Esta estimulación del a actividad de la PP2A ocurre en regiones caveolares de membrana, donde la subunidad catalítica de la PP2A (PP2Ac) permanece unida a caveolina-1 y Rac-1 formando un complejo. La formación de este complejo es dependiente de adhesión celular, por lo que podría depender de la activación de integrinas y/o cadherinas. A su vez, la interacción entre la caveolina-1, la PP2Ac y Rac-1 depende de la activación de tirosina quinasas.