Efectos de la modulación de TWEAK (inductor débil de apoptosis similar al factor de necrosis tumoral) sobre la fibrosis renal

Resumen

El inductor débil de apoptosis similar al factor de necrosis tumoral (TWEAK) es un miembro de la superfamilia del factor de necrosis tumoral. TWEAK activa el receptor Fn14, y regula la apoptosis, la proliferación e inflamación en las células epiteliales renales. Hipotetizamos que TWEAK también puede influir en la fibrosis renal mediante la regulación de la biología del fibroblasto renal. La participación de TWEAK en la progresión crónica de la fibrosis renal experimental se investigó en ratones de fenotipo salvaje y deficientes de TWEAK sometidos a una obstrucción unilateral del uréter. También estudiamos el papel de TWEAK en la generación de fibrosis residual resultante de un fracaso renal agudo por sobredosis de ácido fólico, en ratones deficientes para TWEAK y tratando a los animales con un anticuerpo bloqueante anti-TWEAK. La expresión de Fn14 y de TWEAK se incrementó en los riñones obstruidos y en los dañados por el ácido fólico. La ausencia de TWEAK disminuyó la apoptosis tubular renal, retrasó el infiltrado inflamatorio y el número de fibroblastos, pero no se observó una diferencia significativa en la fibrosis renal tras 2 semanas de obstrucción ureteral. En el modelo de fracaso renal agudo, la ausencia y el bloqueo de TWEAK si redujeron la fibrosis intersticial provocada por la severidad del daño. En cultivos de fibroblastos renales murinos, TWEAK indujo proliferación por la activación de la vía Ras / ERK. Por el contrario, TWEAK redujo el colágeno tipo I y fibronectina también a través de la vía de Ras. La participación de Ras se confirmó ya que TWEAK no tuvo ese efecto proliferativo ni disminuyó la producción de matriz extracelular en fibroblastos embrionarios murinos deficientes de las isoformas N-y H- de Ras. TWEAK también provocó la translocación de NF-¿B/RelA al núcleo y el aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias en los fibroblastos renales intersticiales. En conclusión, TWEAK puede contribuir a la fibrosis renal incrementando la atrofia tubular, el número de miofibroblastos y la inflamación. Sin embargo, TWEAK disminuye la producción de algunas proteínas de matriz extracelular en fibroblastos, lo que puede condicionar el efecto final de sobre la fibrosis renal. The TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) is a member of the tumor necrosis factor superfamily. TWEAK receptor, Fn14, activates and regulates apoptosis, proliferation and inflammation in renal epithelial cells. We hypothesized that TWEAK may also influence renal fibrosis through the regulation of renal fibroblast biology. Involvement of TWEAK in the chronic progression of experimental renal fibrosis was investigated in wild type and TWEAK deficient mice subjected to unilateral ureteral obstruction. We also studied the role of TWEAK in the generation of residual fibrosis resulting from acute renal failure induced by folic acid overdose in TWEAK-deficient mice and treating the animals with an anti-TWEAK blocking antibody. Kidney injury, by obstruction or folic acid overdose, increased TWEAK and Fn14 expression. The absence of TWEAK decreased renal tubular apoptosis, delayed inflammatory infiltrate and the number of fibroblasts, but there were no significant differences in renal fibrosis after 2 weeks of ureteral obstruction. In the model of acute renal failure, TWEAK absence and blockage reduced renal fibrosis caused by the severity of damage. In culture, the actions of TWEAK were studied in murine renal interstitial fibroblasts. TWEAK induced proliferation of renal fibroblasts through the activation of Ras/ERK pathway. By contrast, TWEAK reduced collagen type I and fibronectin also through the Ras pathway. The involvement of Ras was confirmed since TWEAK had no proliferative effect or decreased production of extracellular matrix in murine embryonic fibroblasts deficient in N and H-Ras isoforms. TWEAK also causes NF-¿B/RelA translocation to the nucleus and the increased production of proinflammatory cytokines in renal interstitial fibroblasts. In conclusion, TWEAK may contribute to renal fibrosis increasing tubular atrophy, the fibroblasts number and inflammation. However, TWEAK decreases the production of some extracellular matrix proteins in fibroblasts, and this could determinate its final effect over renal fibrosis.