Efectos bioquímicos y biológicos de los mediadores inflamatorios PGA1, y óxido nítrico sobre las proteínas Ras

Abstract

Resumen En esta tesis analizamos la activación de las proteínas Ras por dos factores sintetizados en procesos inflamatorios; la prostaglandina ciclopentenona PGA1 y el óxido nítrico. Nuestros resultados indican que PGA1 se une a las cisteínas 118 y 184 de H-Ras; activa a todas las isoformas de Ras, y sugieren que no es necesario GTP (experimentos realizados in vitro) ni factores intercambiadores de nucleótido (GEFs), a diferencia del mecanismo clásico de activación de Ras. La activación de Ras por PGA1 ocurre principalmente en retículo endoplásmico y aparato de Golgi, e induce la activación de ERK. Los efectos biológicos de la activación de Ras por PGA1 dependen del contexto celular. Así, la estimulación de H- y N- Ras por PGA1, origina apoptosis en fibroblastos, mientras que la activación por PGA1, en presencia de NGF, incrementa la diferenciación en células PC12. Por otro lado, el óxido nítrico activa a las tres isoformas de Ras y la estimulación ocurre principalmente en regiones de endomembranas, al igual que PGA1. El óxido nítrico induce además una disminución en la dimetilación de las lisinas 4 y 9 de la histona H3 por un mecanismo aún no descrito.