Análisis molecular, electrofisiológico y comportamental de los efectos del péptido βeta-amiloide en el hipocampo de roedores

Resumen

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa, crónica y progresiva de la cual se estima que en 2050 habrá cerca de 115.4 millones de casos. Debido al grado de envejecimiento de la población, y dado que es una demencia incapacitante, representa un problema epidemiológico a escala mundial. Una de las hipótesis que intenta explicar la fisiopatología de la EA es la presencia del péptido beta-amiloide, Aβ, en áreas concretas del sistema nervioso central como el hipocampo. Actualmente no existe consenso en cuanto a cómo el Aβ altera la fisiología de neuronas, sinapsis, redes y sistemas del cerebro, ni de cómo se genera el estado de disfunción. En esta línea, se postula que la alteración de la actividad de sistemas de neurotransmisión excitatoria e inhibitoria promueve estados de hiperexcitabilidad de poblaciones y redes neuronales afectando a la actividad sincrónica de éstas, dando lugar a la aparición de déficits cognitivos de memoria asociados a la EA. Los modelos experimentales han ayudado a identificar varias moléculas y dianas implicadas en el proceso patogénico de la enfermedad. En particular, recientemente se han identificado dos canales de potasio (K+) que controlan la excitabilidad neuronal, los canales de potasio rectificadores de corriente de entrada acoplados a proteína G, GirK, y los canales de K+ dependientes de voltaje, KCNQ. El trabajo presentado en esta tesis doctoral se ha centrado en el estudio de los efectos de Aβ25-35 en el hipocampo. Este es el primer estudio en el cual se aportan evidencias a nivel molecular, electrofisiológico y comportamental sobre los posibles mecanismos por los cuales Aβ podría generar un estado de disfunción sináptica a través de los canales GirK. Los canales GirK son canales de K+ regulados por la unión de proteínas G, implicados en el control de la excitabilidad neuronal por regulación del potencial de membrana en reposo y generación de corrientes postsinápticas inhibitorias. Aβ a través de distintos mecanismos y/o cascadas de señalización intracelular, modularía la actividad de los canales GirK afectando a la excitabilidad de los circuitos del hipocampo y la integración de la información sináptica. Estas alteraciones prolongadas en el tiempo podrían generar un desbalance entre los sistemas excitatorios e inhibitorios, dando lugar al estado de disfunción sináptica que puede estar desencadenando los déficits de memoria característicos de las etapas tempranas de la EA.