Inducción rápida de tolerancia oral a huevo en pacientes alérgicos mayores de 5 años y su seguimiento clínico e inmunológico durante 2 años

Resumen

RESUMEN DE LA TESIS DOCTORAL DE Dª. Rosa García Rodríguez TÍTULO: INDUCCIÓN RÁPIDA DE TOLERANCIA ORAL A HUEVO EN PACIENTES ALÉRGICOS MAYORES DE 5 AÑOS Y SU SEGUIMIENTO CLÍNICO E INMUNOLÓGICO DURANTE 2 AÑOS 1. introducción y motivación de la tesis El huevo es un alimento muy consumido en la mayoría de las culturas por ser una excelente fuente de proteínas de alto valor biológico, de vitaminas y de minerales, y por su coste relativamente bajo con respecto a otros alimentos de contenido proteico similar. Además de ingerirse como tal, el huevo se encuentra frecuentemente formando parte de muchos platos culinarios o como alimento oculto o en pequeñas cantidades en innumerables productos elaborados. Este elevado consumo de huevo hace que, junto con la leche, sea una de las principales causas de alergia a alimentos en menores de 3 años [1]. Los alérgenos mayores del huevo que provocan las reacciones inmediatas en la infancia se encuentran en la clara. Algunos son termolábiles como la ovoalbúmina pero otros son resistentes al calor y a la digestión, como el ovomucoide. Estos hechos se traducen en una mayor alergenicidad del huevo crudo sobre el cocinado [2], desarrollándose más precozmente la tolerancia al huevo sometido a cualquier proceso de calentamiento que al crudo [3]. A pesar de que, efectivamente, existe la posibilidad de desarrollar tolerancia de forma natural a huevo, aún queda una proporción importante de niños que mantiene una alergia persistente después de los 5 años [4-5]. A partir de esa edad, el niño adquiere más independencia y amplía su círculo de convivencia, con asistencia a nuevas actividades escolares o sociales como excursiones o fiestas de cumpleaños, lo que supone un reto para el niño alérgico, por encontrarse fuera de la estrecha vigilancia de los padres y en un ambiente de riesgo de ingestión inadvertida de huevo, por intercambio de alimentos con otros niños, exposición a nuevos productos que lo contienen o contaminación de los mismos con huevo. Las pautas de inducción oral de tolerancia que se están aplicando en las últimas décadas son la única medida capaz de modificar el curso de la enfermedad. Estos procedimientos se han mostrado eficaces y entre el 45 y el 90% [6-20] de los niños logra tolerar cantidades al menos suficientes como para quedar protegidos de las ingestiones accidentales del alimento. Todos los protocolos descritos suelen provocar reacciones adversas, no siendo infrecuente que ocurran en el 100% de los casos [14,16] Se llevan a cabo a lo largo de varios meses y requieren numerosas visitas hospitalarias, generalmente semanales, manteniéndose el paciente todavía en riesgo de reacciones por la exposición inadvertida al alimento mientras dura la inducción de tolerancia. Los protocolos rápidos, de días de duración, suponen una ventaja crucial para el paciente al adelantar sustancialmente el momento en el que el sujeto queda protegido de reacciones alérgicas potencialmente graves con huevo en cualquier forma de preparación. Desde el punto de vista práctico supondrían una alternativa a las pautas prolongadas de inducción oral de tolerancia, pudiendo adaptarse estos protocolos breves, con más facilidad, al calendario escolar del niño, a las actividades laborales de los padres o a otras circunstancias familiares. En los últimos años se han descrito, con leche de vaca y otros alimentos, pautas rápidas, de una semana de duración de la fase de inducción. Las series más amplias son la de Staden [21] y la de Martorell [22] con 9 y 4 niños respectivamente, desensibilizados a leche de vaca con éxito en un plazo de entre 3 y 7 días en el 66-75% de los casos pero lográndose la tolerancia para dosis protectoras en el 100% de los niños, siendo el perfil de seguridad de estas pautas similar al observado con los protocolos tradicionales, más lentos. Hasta donde hemos podido conocer, sólo se han publicado con huevo los resultados de un protocolo rápido, de 12 días de duración, en 6 pacientes [23]. Todos los pacientes participantes en este estudio pudieron ingerir al menos 1 huevo completo y, aunque se produjeron reacciones en todos ellos, ninguna fue grave. Presentamos los resultados de un nuevo protocolo de inmunoterapia o inducción oral de tolerancia (IOT) rápida en niños mayores de 5 años con alergia a huevo mediada por IgE, su seguridad, eficacia y evolución clínica e inmunológica a lo largo de 2 años de seguimiento. 2.CONTENIDO DE LA INVESTIGACIÓN: METODOLOGÍA: Se realizó un estudio prospectivo, abierto, controlado. Se incluyeron pacientes alérgicos a huevo diagnosticados por anamnesis de reacción inmediata en las dos horas siguientes a la ingesta de huevo y que presentaron pruebas cutáneas y/o IgE específica positivas a clara de huevo, ovoalbúmina u ovomucoide y pruebas de exposición oral controladas con clara de huevo positivas. Los pacientes alérgicos a clara cocida y cuyos padres dieron su consentimiento para el estudio se sometieron a un protocolo novedoso de desensibilización rápida con clara de huevo pasteurizada (Tabla I), programado para 5 días. Los pacientes alérgicos a huevo que no aceptaron la desensibilización continuaron con dieta de evitación de huevo y actuaron de controles. A los pacientes que toleraron huevo cocinado pero no crudo y se les indicó la ingesta regular de huevo cocinado. Tabla I. Protocolo de desensibilización rápida a huevo Día Intervalo Dosis clara pasteurizada. (ml) Dosis eq. clara en polvo (mg) 1 1 hora 0,001 0,005 0,01 0,05 0,13 0,65 1,3 6,5 2 1 hora 0,1 0,2 0,5 1 13 26 65 130 3 2 horas 2 4 260 530 4 Dosis única 6 795 5 2 horas 30 minutos 8 ¿ huevo cocinado ¿ huevo cocinado 1060 2000 2000 A todos los pacientes se les realizaron pruebas cutáneas y determinación de IgE específica a clara, ovoalbúmina y ovomucoide antes del comienzo del estudio y a los 3 meses así como a pruebas de exposición oral controladas a los 3 meses del seguimiento. En los desensibilizados y en los que eran sólo alérgicos a clara cruda la prueba de exposición oral se realizó con clara cruda. En el grupo control, con clara cocida. Los linfocitos T reguladores CD4+Fox P3+ fueron estudiados en 20 de los pacientes sometidos a desensibilización, con tomas de muestras de sangre periférica antes y a las 3 semanas y 3 meses del inicio de la fase de inducción de la tolerancia a huevo. El seguimiento clínico e inmunológico del grupo activo se prolongó hasta los 2 años, con revisiones a los 6, 12 y 24 meses. RESULTADOS: De los 62 pacientes, 40 fueron niños y 22 niñas, de 8,7 años de edad media. Cuarenta y dos pacientes fueron incluidos en el grupo activo, 7 en el control y 13 en el de tolerantes a clara cocinada pero no a la cruda. Los 3 grupos fueron similares en la características basales excepto en las pruebas cutáneas a ovomucoide y en la IgE específica frente a clara y ovomucoide, que fueron significativamente menores en el grupo de tolerantes a clara cocinada que en los otros dos. 1.Eficacia De los 42 pacientes sometidos a desensibilización o inducción oral de tolerancia 37 (88%) lograron tolerar huevo con la pauta rápida propuesta. Cuatro fueron desplazados a un protocolo más lento y un paciente abandonó la desensibilización por reacciones repetidas con dosis bajas de clara de huevo (1 ml). De los 37 pacientes que lograron tolerar huevo normalmente cocinado, 24 lo hicieron en 5 días (grupo 1), 8 entre 6 y 10 días (grupo 2) y 5 entre 11 y 16 días (grupo 3). Se detectaron diferencias significativas en la IgE específica frente a clara y frente a ovomucoide entre el grupo 1 y los otros 2 siendo ambas significativamente menores en los pacientes que se desensibilizaron en los 5 días programados que en los que precisaron una pauta más prolongada para lograr la tolerancia Relación entre la duración necesaria para la desensibilización y los resultados del estudio alergológico Grupo 1 (5 días) Grupo 2 (de 5 a 10 días) Grupo 3 (¿11 días) TC clara 8,9 (3,2) 11,5(3,2) 10 (1,9) TC ovomucoide 4,4 (3,3) 7,4 (3,4) 6,9 (2,6) IgE clara 3,1 (6,7)* 21,3 (32,3) 28,7 (26,6) IgE vomucoide 1,8 (3,1)* 12,8 (18,1) 17,2 (10,8) *P<0,05. Test de Mann-Whitney. Para el reconocimiento de los pacientes que precisaron más de 10 días de la fase de inducción, las IgE específicas a clara y ovomucoide mostraron áreas bajo la curva ROC elevadas (0,92 y 0,94 respectivamente). Puntos de corte en pacientes que precisan más de 10 días para la desensibilización. IgE específica clara IgE específica ovomucoide Punto de decisión negativo 7,5 KU/L 5,8 KU/L Punto de decisión positivo 22 KU/L 12 KU/L Punto óptimo 7,6 KU/L 7,5 KU/L 2. Seguridad: La mayoría de los pacientes (35/42) sufrieron reacciones durante el procedimiento de inducción oral de tolerancia, aunque fueron generalmente leves. Se registraron un total de 55 reacciones en los 35 pacientes y 35 de ellas fueron leves. No hubo ninguna reacción grave. Sólo 7 pacientes estuvieron libres de síntomas durante la fase de inducción de tolerancia. El dolor abdominal fue desencadenado en alguna de las dosis en 20 de los pacientes y el prurito oral y la urticaria en 19. La rinitis y el broncoespasmo, aunque no tan frecuentes, no fueron un hecho excepcional: 11 niños presentaron estornudos e hidrorrea y 7 tos o disnea. 3. Seguimiento clínico e inmunológico: a) Grupo activo: Tres pacientes abandonaron la ingesta regular de huevo, dos de ellos por rechazo del niño al alimento y una niña por haber sufrido un episodio de anafilaxia al cabo de 2,5 meses de comerlo regularmente, con buena tolerancia. De los 35 pacientes que mantuvieron el consumo regular de huevo el 77,1% (27 pacientes) no sufrieron ninguna reacción, tolerando el huevo en todas las formas de preparación durante los 2 años de seguimiento. Seis de los niños (17,1%) presentaron síntomas leves con su ingesta que no obligaron a modificar la dosis de huevo ingerida; dichos síntomas cedieron al cabo de 4-5 meses de seguimiento. Dos pacientes sufrieron reacciones moderadas durante las primeras semanas, precisando reducir la cantidad de huevo ingerida regularmente. Un paciente sufrió un episodio de anafilaxia pero continuó manteniendo la ingestión de cantidades normales de huevo. Este paciente y la niña que también sufrió una reacción sistémica eran asmáticos. En las revisiones de los 3, 12 y 24 meses los pacientes fueron sometidos a nuevas pruebas de exposición oral con clara cruda pasteurizada con el fin de confirmar que se mantenía la tolerancia a 8 ml lograda durante la desensibilización. En los 3 momentos la tolerancia media fue superior a los 8 ml y fue incrementándose hasta los 24 meses. Se toleró una cantidad significativamente mayor de clara cruda ya en la revisión de los 3 meses. El tamaño medio de la pápula a clara se redujo significativamente desde la primera revisión en la que se repitió la prueba es decir, a los 3 meses. Esta reducción de la prueba cutánea a clara también fue significativa a los 6, 12 y 24 meses con respecto a la prueba basal exclusivamente, no entre los demás momentos del seguimiento. La IgE específica a clara se redujo significativamente a los 3 meses con respecto a los valores basales, manteniéndose un descenso progresivo a lo largo de las sucesivas revisiones hasta los 2 años de seguimiento. La IgG4 a clara se elevó significativamente ya desde la 3ª semana. Estas diferencias con respecto a la prueba basal se mantuvieron en las determinaciones posteriores aunque no siguió incrementándose la cifra a partir del primer año. El porcentaje de células CD4+FoxP3+ en sangre periférica descendió progresivamente a las 3 y 12 semanas y fue significativo desde la 3ª semana. Este descenso no se observó en el grupo control. Se produjo también un aumento significativo de la expansión de CD4+FoxP3+ en las células estimuladas con clara de huevo a las 3 semanas de la desensibilización que persistió a las 12 semanas aunque sin cambios significativos con respecto a la obtenida a las 3 semanas, lo que no ocurrió en el grupo control. b) Grupo de tolerantes a clara cocida: A pesar de que se les indicó ingerir regularmente huevo (2 veces a la semana) dos pacientes rechazaron el alimento y lo tomaron en menor cantidad que la indicada aunque sí de forma regular. Tres pacientes presentaron reacciones leves (prurito oral, algún habón aislado o dolor abdominal autolimitado) ocasionalmente, especialmente cuando ingerían huevo menos cocinado (frito o tortilla menos cuajada). En ningún caso precisaron tratamiento sintomático. El resto no sufrieron ninguna reacción en los 3 meses de seguimiento. La dosis mínima de clara cruda que provocó la reacción en los pacientes se elevó significativamente a los 3 meses de tomar regularmente huevo cocinado. Las pruebas cutáneas y la IgE específica a clara de huevo no se modificaron a los 3 meses del consumo regular de huevo cocinado aunque sí se elevó significativamente la IgG4 a clara. c) Grupo control: Durante los 3 meses de seguimiento los pacientes continuaron con dieta sin huevo y no sufrieron reacciones. La media de la dosis mínima de reacción con clara cocinada al inicio del estudio no varió significativamente y no se objetivó ningún cambio en las pruebas cutáneas, la IgE específica o la IgG4 específica a los 3 meses de seguimiento. 3. CONCLUSIONES: - El nuevo protocolo de inducción oral de tolerancia rápida descrito es eficaz, especialmente en pacientes con alergia a huevo menos grave. RESUMEN DE LA TESIS DOCTORAL DE Dª. Rosa García Rodríguez - Está recomendado especialmente para pacientes con niveles de IgE específica a clara de huevo ¿ 22KU/L y a ovomucoide ¿ 12 KU/L. - La seguridad durante la fase de escalada de dosis o de inducción es similar a la de los protocolos tradicionales, más lentos. No se han detectado reacciones graves pero el procedimiento no está exento de riesgo, debiendo ser aplicado siempre por personal experto en el reconocimiento y tratamiento de este tipo de reacciones. - La seguridad durante los primeros meses de la fase de mantenimiento en el domicilio no está garantizada, por lo que deberá llevarse a cabo un entrenamiento riguroso de los padres y tutores en el reconocimiento y tratamiento inicial de las reacciones y en la evitación de los cofactores facilitadores, especialmente en el caso de niños asmáticos. - La ingesta regular de huevo cocinado en sus formas habituales (revuelto, tortilla, cocido¿) mejora la tolerancia a clara cruda, tanto en los pacientes sometidos a desensibilización como en los que toleran el huevo cocinado pero no el crudo de forma natural. - La inducción rápida de tolerancia provoca cambios inmunológicos humorales similares a los obtenidos en la inmunoterapia con aerolergenos o himenópteros y a la inducción más lenta de tolerancia oral, pero son más precoces, con descensos de la reactividad cutánea y de la IgE específica a huevo a los 3 meses y elevaciones de la IgG4 a las 3 semanas del comienzo del tratamiento. - La inducción oral rápida provoca, a partir de las 3 semanas, una mayor expansión de las células CD4+FoxP3+ al ser expuestas al huevo, es decir, una respuesta de las células T reguladoras de forma también precoz, acompañada de un descenso en el recuento de dichas células en sangre periférica, posiblemente por su desplazamiento a los órganos expuestos al alérgeno durante el procedimiento. 4. 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INTRODUCTION AND MOTIVATION OF THE THESIS Egg is a widely consumed food in most cultures because it is an excellent source of proteins of high biological value and due to its relatively low cost as compared to other foods with similar protein content. Egg is often included in many culinary dishes or may be present in small amounts in many foodstuffs. This high egg consumption means that, together with milk, is one of the major causes of food allergies in children under 3 years of age [1] . Egg allergens that cause immediate reactions in children are localized in egg-white. Some of these allergens are thermo-labile, such as ovalbumin, but others are resistant to heat and digestion, as ovomucoid . These facts result in a higher allergenicity of raw egg as compared to cooked egg [2], tolerance developing earlier to heated than to raw egg [3]. There is a natural progression of the disorder towards tolerance but there is still a significant proportion of children who maintain a persistent allergy to egg after 5 years of age [4-5] . From that moment children become more independent, with new social activities such as trips or birthday parties, which are a challenge for the allergic child, by being outside the close supervision of parents and in risk of an accidental ingestion of egg. In the last decades, several oral tolerance induction or desensitization protocols to various foods have been described. These are the only method to modify the natural course of food allergy, or at least, to avoid reactions after inadvertent ingestion. These procedures have been effective and between 45 and 90 % [6-20] of children achieved tolerance to a sufficient quantity to protect the patient against accidental intake of the food. All protocols described often cause adverse reactions, not being uncommon to occur in 100% of cases [14,16] and have usually been performed over periods of weeks or months, keeping the patient still in risk of reactions with the inadvertent exposure to the food while being desensitized. Rush protocols of days of the induction phase give patients a crucial advantage by significantly bringing forward the moment at which they are protected from potentially severe allergic reactions, with no apparent increase in the risk compared with earlier protocols. From the practical point of view these protocols offer an alternative regimen adaptable to school time and other circumstances of the children or parents. Recently, rush protocols have been reported for cow¿s milk and other foods; those protocols have a 1-week induction phase. The largest series are published by Staden et al. [21] and Martorell et al. [22], with nine and four children respectively desensitized to cow¿s milk within 3 to 7 days in 66¿75% of cases; tolerance to protective doses was achieved in all the children. The reactions that occurred during the procedures were always mild and the safety profile was similar to that observed with the traditional slower protocols. As far as we have been able to ascertain, only one oral rush desensitization protocol with 6 patients has been published for eggs [23] . All patients participating in this study were able to eat at least 1 whole egg after 12 days of the induction phase and, although reactions occurred in all of them, none were severe . We present the results of a new protocol for oral rush tolerance induction (IOT ) in children aged 5 years or older with IgE mediated egg allergy, its safety and efficacy and the clinical and immunological evolution of the patients over two years of follow up. 2.RESEARCH CONTENT : METODOLOGY: We conducted a prospective, open, controlled study. Egg allergic patients seen in the Allergology Clinic of the General Hospital of Ciudad Rela (Spain) were included in the study. Patients were diagnosed by a history of immediate reaction in the two hours following egg intake and skin tests and / or positive specific IgE to egg white, ovalbumin or ovomucoid and a positive oral challenge test with egg white. Patients allergic to cooked egg white and whose parents gave an informed consent for the study, underwent a new rapid desensitization protocol with pasteurized egg white (Table I), scheduled for five days . The egg-allergic patients who did not accept the desensitization protocol continued avoiding egg and served as controls. Patients who tolerated cooked but not raw egg were told to eat cooked egg at least two days a week. Table I. Rush desensitization protocol Day Time interval Egg White mL Equivalent egg-white powder (mg) 1 1 hour 0,001 0,005 0,01 0,05 0,13 0,65 1,3 6,5 2 1 hour 0,1 0,2 0,5 1 13 26 65 130 3 2 hours 2 4 260 530 4 Only dose 6 795 5 2 hours 30 minutes 8 ¿ cooked egg ¿ cooked egg 1060 2000 2000 All patients underwent skin tests, specific IgE to egg white, ovalbumin and ovomucoid and oral challenge test before starting desensitization ; the tests were repeated at 3 months in all the groups. In the desensitized patients and in those who were only allergic to raw egg white, the challenge test was performed with raw egg white. In the control group it was done with cooked egg white. . Regulatory T cells CD4 + Fox P3 + were studied in 20 of the patients undergoing desensitization. Samples of peripheral blood were obtained before and 3 weeks and 3 months after starting the induction phase. The clinical and immunological monitoring of the active group was extended to two years, with controls at 6, 12 and 24 months of follow up. RESULTS: Sixty-two patients (22 girls and 40 boys) with a mean age of 8.7 years were included in the study; forty-two patients in the active group, 7 patients acted as controls and 13 were tolerant to cooked but not to raw eggs. The 3 groups were similar in baseline characteristics except for ovomucoid skin tests and specific IgE to egg white and ovomucoid, which were significantly lower in the group that tolerated cooked egg than in the other two. 1. Eficacy Thirty-seven out of the 42 patients (88 %) were able to tolerate egg with the rush protocol. Four were displaced to a slower protocol and one patient abandoned the desensitization due to repeated reactions with with low doses of egg white (1 ml) . Of the 37 patients who achieved tolerance to cooked egg and 8mL of raw egg , 24 did so in five days (group 1 ), 8 between 6 and 10 days (group 2 ) and 5 between 11 and 16 days ( group 3) . Significant differences in specific IgE to ovomucoid and egg white were find between group 1 and the other 2, with figures significantly lower in patients desensitized within 5 days as compared to those that required a longer time to achieve tolerance. Time required for desensitization and results of the allergological study (mean and standard deviation) Group 1 (5 days) Group 2 (from 5 to 10 days) Grupo 3 (¿11 days) SPT egg white mm 8,9 (3,2) 11,5(3,2) 10 (1,9) SPT ovomucoid mm 4,4 (3,3) 7,4 (3,4) 6,9 (2,6) IgE egg white KU/L 3,1 (6,7)* 21,3 (32,3) 28,7 (26,6) IgE ovomucoid KU/L 1,8 (3,1)* 12,8 (18,1) 17,2 (10,8) *P<0,05. Mann-Whitney test SPT: skin prick test. Specific IgE to egg white and ovomucoid showed high areas under the ROC curve (0.92 and 0.94 respectively) for the recognition of patients who required more than 10 days to achieve tolerance. Decision points for patients requiring more than 10 days for desensitization . IgE egg white IgE ovomucoid Negative decision point 7,5 KU/L 5,8 KU/L Positive decision point 22 KU/L 12 KU/L Optimal point 7,6 KU/L 7,5 KU/L 2. Safety Most of the patients ( 35/42 ) experienced reactions during the process of induction of oral tolerance, but were generally mild. Thirty five patients suffered a total of 55 reactions and 35 of them were mild .There were no severe reactions. Only 7 patients were free of symptoms during the induction phase of tolerance. Abdominal pain was triggered at any dose in 20 patients and oral pruritus and urticaria in 19. Rhinitis and bronchospasm , although not as frequent, were not an exceptional event : 11 children presented hydrorrhea and sneezing and 7 cough or dyspnea . 3. Clinical and immunological follow up a) Active group : Three patients discontinued the regular intake of egg, two of them for food refusal and a girl due to an episode of anaphylaxis after 2.5 months of regular consumption with good tolerance. Of the 35 patients who maintained regular egg consumption 77.1% (27 patients) suffered no reaction, tolerating egg in all forms of preparation during the 2 year follow-up . Six of the children (17.1 %) had mild symptoms that resolved after 4-5 months follow up without modifying the dose ingested. Two patients had mild reactions during the first few weeks and had to reduce the amount of egg intake. One patient suffered an episode of anaphylaxis but continued to maintain normal ingestion of egg. This boy and the girl mentioned above that also suffered an anaphylaxis episode were both asthmatics. In the 3, 12 and 24 months visits, patients were challenged with raw pasteurized egg white in order to confirm that the patients continue to tolerate 8 ml, as they did during desensitization. In the 3 visits, the average tolerance dose was greater than 8 ml and increased through the 24 months of follow up. A significantly greater dose of raw egg white was tolerated at the 3 months visit compared to the previous challenge test. Desensitization led to a fall in the mean values of egg white weal size from the 3 months visit. This reduction in skin test was also significant at 6, 12 and 24 months visit with respect to baseline. Egg white specific IgE was also significantly reduced at 3 months compared to baseline values¿¿, with a steady decline over successive visits up to 2 years of follow up. Egg white specific IgG4 significantly increased from the 3rd week. These differences from baseline tests were maintained in subsequent determinations although the figure did not increase from the first year. The percentage of CD4 + FoxP3 + cells in peripheral blood progressively decreased at 3 and 12 weeks and was significantly different from baseline from the 3rd week. This decrease was not observed in the control group. There was also a significant increase in the expansion of CD4 + FoxP3 + cells stimulated with egg white at 3 weeks of desensitization; it persisted at 12 weeks visit but without a significant change with respect to that obtained after 3 weeks of the induction phase. These changes were not observed in the control group. b ) Cooked egg tolerant group: Although patients in this group were told to eat regularly cooked eggs (2 times a week ) two patients refused the food and took a lesser amount than indicated although regularly. Three patients had mild reactions ( oral pruritus , mild urticaria or self-limited abdominal pain ), especially when they ingested less cooked egg ( fried or not well done omelet ) . None needed symptomatic treatment. The remaining patients suffered no reactions in the 3 months follow up. The minimum dose of raw egg white that triggered a reaction rose significantly after 3 months of eating regularly cooked egg. Skin tests and specific IgE to egg white remained unchanged 3 months after regular consumption of cooked egg although IgG4 to egg white significantly increased. c ) Control group : During the 3 months follow-up patients continued on an egg-free diet and suffered no reactions . The mean minimum dose of cooked egg white that triggered a reaction did not differ significantly from baseline and no change was observed in skin tests, specific IgE and specific IgG4 at 3 months follow up. 3. CONCLUSIONS : - The new rush oral tolerance induction described is effective , especially in patients with less severe egg allergy . - It is especially recommended for patients with specific IgE levels to egg ¿ 22KU / L or to ovomucoid ¿ 12 kU / L. - Safety during the dose escalation phase is similar to that of the slower traditional protocols. No severe reactions occurred but the procedure is not risk free and should always be carried out by trained personnel in the recognition and treatment of this type of reactions. - Safety during the first months of the maintenance phase at home is not guaranteed and parents and guardians should be educated in the recognition and initial treatment of a reaction and informed about the facilitating cofactors of reactions, especially in asthmatic children. - Regular intake of cooked egg ( scrambled , omelette , cooked ... ) clearly improves tolerance to raw egg in patients undergoing desensitization and in those who naturally tolerate cooked but not raw egg. - The rapid induction of tolerance causes immunological changes similar to those obtained with Hymenoptera or aeroallergen immunotherapy and similar to slower tolerance induction protocols, but occur earlier. Skin reactivity and specific IgE to egg decreased at 3 months follow-up and IgG4 increased 3 weeks after starting the induction phase. - The rush induction protocol caused at 3 weeks follow-up the expansion of CD4 + FoxP3 + lymphocytes when exposed to egg, accompanied by a decline in the number of these cells in peripheral blood, possibly due to their displacement to the allergen exposed organs during the procedure. 4. REFERENCES : 1. Rona RJ , Keil T, Summers C , Gislason D , L Zuidmeer , Sodergren E et al. The Prevalence of food allergy : A meta -analysis. J Allergy Clin Immunol 2007; 120:638-46 . Two . Lemon- Mule H , Sampson HA, Sicherer SH, Schreffler WG , Noone S , Novak - Wegrzyn A. Immunologic changes in children with egg allergy ingesting Extensively heated egg. J Allergy Clin Immunol 2008 , 122:977-983 . Three . Clark A, Islam S , King Y, et al. A longitudinal study of resolution of allergy to well cooked and uncooked egg. 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