Implicaciones funcionales de la fosforilación de stim1 mediada por erk1/2control de rutas de señalización y migración celular

Resumen

STIM1 es una proteína del retículo endoplasmático (RE) que funciona como sensor de la concentración de calcio (Ca2+) dentro del RE. Tras la depleción de los depósitos intracelulares, STIM1 se transloca a regiones cercanas a la membrana plasmática (MP), donde activa entrada de Ca2+ operada por depósitos (SOCE, store-operated Ca2+ entry). Para la completa activación de STIM1 es necesaria su fosforilación en sitios dianas de ERK1/2 (Ser575, Ser608 y Ser621). Esta fosforilación de la proteína determina su cinética de multimerización y es necesaria para la disociación entre STIM1 y EB1. Además, IGF-1 induce la fosforilación de STIM1en los residuos citados y su multimerización y la sobre-expresión de STIM1-S575A/S608A/S621A-GFP reduce esta multimerización significativamente. IGF-1 induce además la disociación de STIM1-EB1 y activa la translocación nuclear de NFAT, que se bloquea con la sobre-expresión de STIM1-3A y de la proteína de fusión STIM1-EB1, confirmando que tanto la fosforilación de STIM1 como su disociación de EB1 son necesarias para la activación de la proteína. SOCE regula la migración celular y la fosforilación de STIM1 es determinante en este proceso. Hemos visto además que fosfo-STIM1 se localiza en ruffles de membrana y modula la dinámica de los ruffles de MP, de manera que STIM-3A reduce la migración, incrementando el número y tamaño de adhesiones cocales y ralentizando la dinámica de los ruffles de membrana. Estos resultados sugieren que la entrada de Ca2+ a través de canales SOC regula la cinética de los ruffles de membrana, monitorizada mediante el seguimiento de la localización de cortactina, un regulador de estos ruffles, y que en este proceso es determinante la fosforilación de STIM1 en sitios diana de ERK1/2.