Bases genético-moleculares de la función plaquetaria

Résumé

La tromboastenia de Glanzmann (TG) es una enfermedad poco frecuente que se hereda con carácter autosómico recesivo. Los pacientes presentan hemorragias mucocutáneas como consecuencia de un defecto en la agregación plaquetaria debdio a un déficit cuantitativo o cualitativo del recptor de fibrinógeno, integrina GPIIb-IIIa. Los principales objetivos de este trabajo han sido: 1) el estudio de la correlación estructura-función de este recptor en pacientes de TG, y 2) el análisis estructural de esta integrina en especies de interés experimental. En el análisis de seis casos de TG detectamos cuatro nuevas mutaciones puntuales, una localizada en el exón 11 de GPIIIa, y las otras tres en el gen de GPIIIb, en los exones 2,12 y 19. Básicamente, estas alteraciones se podrían separar en dos grupos: las que dan lugar a una disminución o ausencia de RNAm y, por tanto, de proteína; y las que no alteran los nivles de mensajero, pero producen una proteína; y las que no alteran los nivles de mensajero, pero producen una proteína anómala que no puede seguir sus procesamiento normal. La caracterización funcional de estas mutaciones mediante estudios de contransfección y análisis de sus expresión nos ha proporcionado importantes datos sebre la biogénesis y el procesamiento de este receptor. En otro s de los casos estudiado, l,a expresión del receptor en la superficie plaquetaria es normal y no hallamos lesión estructural en los genes de GPIIb-IIIa, lo cual sugiere un tercer mecanismo en la etiopatogenia de la TG, que sería un defecto en la ruta de señalización que lleva a la activación del recptor. Finalmente, el análisis comparativo de las secuencias humanas y las de perro, cerdo y conejo, analizadas en este trabajo, revela un alto grado de conservación, en especial en el caso de GPIIIa, lo cual denota la gran importancia funcional de los diferentes dominos de estas proteínas. El conocimiento de estas secuencias facilitará el