Modulation of in vitro and in vivo NGFmediated functions in response to TrkA ubiquitination by Nedd4-2

Resumen

[ES] En el presente trabajo proporcionamos evidencias de que la E3 ubiquitin ligasa Nedd4-2 modula las funciones de TrkA mediadas por NGF in vitro e in vivo mediante la modulación de ubiquitinación TrkA y la regulación del tráfico intracelular de TrkA. La reducción de los niveles de Nedd4-2 en neuronas sensoriales de rata reduce el nivel de ubiquitinación de TrkA en endosomas tempranos alterando la clasificación intracelular del receptor TrkA activado. Hemos observado que hay una disminución en la degradación de TrkA y un incremento en el reciclaje y en el transporte retrógrado de TrkA. Como consecuencia, la señalización de TrkA es mayor en las neuronas sensoriales presentando un incremento en su supervivencia con cantidades limitadas de NGF. La función de Nedd4-2 sobre TrkA es específica, ya que alteraciones en los niveles de Nedd4-2 no afectan al receptor de neurotrofinas p75. El hecho de que Nedd4-2 regule el tráfico intracelular de TrkA se confirmó también en neuronas sensoriales de un ratón generado que expresa un receptor TrkA mutante insensible a la acción de Nedd4-2. Además, observamos que estos ratones son más sensibles a estímulos térmicos nocivos agudos y a dolor inflamatorio crónico. Estos efectos podrían deberse a la mayor cantidad de neuronas sensoriales, un aumento de la expresión de substancia P y al incremento en la actividad neuronal en la médula espinal. En conjunto, nuestros estudios indican que la ubiquitinación de TrkA mediada por Nedd4-2 juega un papel importante en funciones mediada por NGF