Estudio clínico e inmunológico de la acción de adalimumab en el tratamiento de las uveítis inmunomediadas refractarias

Resumen

[ES] Objetivos Analizar los efectos clínicos (eficacia terapéutica) que el tratamiento con un agente anti-factor de necrosis tumoral-alpha (TNF-alpha) (adalimumab) produce al emplearse en el manejo de pacientes con diversos tipos de uveítis inmuno-mediada refractarias. Determinar y evaluar algunas de las vias de actuación, antiinflamatorias e inmunoreguladoras, utilizadas por adalimumab para generar los efectos clínicos observados. Para ello se estudiará el efecto de adalimumab sobre la respuesta inmune celular, así como el efecto sobre el perfil plasmático de las principales citoquinas, quimioquinas y reactantes de fase aguda implicadas en la inflamación intraocular. Además se estudiará la posible correlación entre los posibles efectos inmunomoduladores inducidos por adalimumab y la respuesta clínica del individuo a dicha terapia. Material y métodos Estudio prospectivo observacional no-randomizado de casos y controles de 6 meses de duración. Se incluyeron 22 pacientes con diversos subtipos de uveítis inmuno-mediadas que se asignaron a 2 grupos de tratamiento sistémico (adalimumab o esteroides).Se seleccionó además un grupo de 25 pacientes sanos con edades comparables para ser utilizados como controles. Adalimumab (Humira ®), anticuerpo monoclonal humano anti-TNF-alpha se seleccionó como terapia de rescate en uno de los grupos (12 pacientes) con uveítis refractarias a tratamiento inmunosupresor convencional. Todos ellos recibieron 40mg de adalimumab subcutáneo cada 14 días sin modificación de la pauta de tratamiento durante el periodo de estudio. En el grupo restante (10 pacientes), con historia de al menos 2 brotes de uveítis inmuno-mediada, se empleó prednisona a una dosis inicial de 1mg/Kg al día, que fue lentamente descendida en función de la actividad inflamatoria del cuadro ocular. Todos los pacientes fueron evaluados clínicamente en tres ocasiones (al menos) durante el estudio. Respecto a la evaluación inmunológica, se evaluaron 2 muestras en el grupo de pacientes con uveítis: Una obtenida inmediatamente antes de iniciar el tratamiento (t0), y otra obtenida al mes de iniciar el tratamiento (t1). En el grupo de pacientes tratados con adalimumab se obtuvo una tercera muestra a los 6 meses de iniciar el tratamiento (t2). Resultados Un 66% (8/12) de los pacientes tratados con adalimumab experimentaron un control de la inflamación (biomicroscópico, angiográfico y por OCT) a t1, que se extendió al resto de los pacientes tratados con este fármaco (12/12) a los tres meses de tratamiento. Tras 6 meses de seguimiento (t2), sólo un 25% (3/12) de los pacientes del grupo tratado con adalimumab sufrieron alguna recaída. El estudio inmunológico de los efectos del tratamiento sobre la respuesta inmune celular reveló una ausencia de cambios sobre los valores basales (que a su vez no diferían entre los pacientes asignados a los dos grupos de tratamiento) de las poblaciones de linfocitos T CD4 y CD8 y linfocitos B. Tras un mes de tratamiento con adalimumab (a t1), la mediana de los niveles de linfocitos T-reguladores (CD3+ CD4 + CD25+high FoxP3+ CD127-) se incrementó significativamente sobre los niveles basales (a t0, p=0.003), y permaneció elevada tras 6 meses de tratamiento (a t2, p=0.003). Sin embargo no se observó ningún efecto en los niveles de la población de T-regs en los pacientes del grupo tratado con esteroides (p=0.67). El estudio inmunológico sobre la respuesta inmune inflamatoria incluyó el estudio de diversos reactantes de fase aguda (amiloide sérico A, proteína C reactiva) así como numerosas citoquinas (IL-1ß, IL-6, IL-10, IL-12p70, IL-17A, TNF-alpha y VEGF) y quimioquinas (MIG, IP-10, MCP-1). Este estudio reveló niveles basales elevados de IL-1ß, IL-6, IL-10, TNF-alpha, IL-12 e IL-22 en el grupo de pacientes con uveítis (n=22) que no se observaban en los controles sanos (n=25). Tras 1 mes de tratamiento (a t1), y sólo en el grupo de adalimumab (efecto específico de este tratamiento), se produjo un descenso significativo en las medianas de los niveles séricos de IL-6, IL-12p70, IL-22 y VEGF. También se produjo un descenso significativo de MIG sólo en este grupo. No hubo cambios en el resto de citoquinas, quimioquinas ni en los reactantes de fase aguda.. Tras 6 meses de tratamiento (a t2), las medianas de niveles séricos de IL-22, IL-12p70, VEGF y MIG habían descendido aún más al compararlas con t1. Sin embargo, IL-6 permanecía a niveles similares al compararla con los niveles basales. Finalmente, la mediana de niveles séricos de IL-10 estaba ahora significativamente descendida al compararla con los niveles basales. No se observaron cambios significativos en las otras citoquinas (IL-1ß, IL-17A y TNF-alpha), quimioquinas ni en los reactantes de fase aguda. Conclusiones Adalimumab es una opción terapeútica aparentemente eficaz y segura en el tratamiento de uveítis inmuno-mediadas que han sido refractarias a otros tratamientos. El tratamiento con adalimumab induce, de una forma específica e independiente de la enfermedad de base, una regulación de la respuesta inmune a varios niveles (celular y humoral). En la respuesta inmune celular, adalimumab induce un aumento de T-regs que se correlaciona con la mejoría clínica y que persiste en el tiempo. El empeoramiento clínico de los pacientes tratados con adalimumab coincide con un descenso de T-regs. En la respuesta inmune inflamatoria, adalimumab induce un descenso de IL-22 que se correlaciona con la mejoría clínica y que persiste en el tiempo. También induce un descenso de VEGF que se correlaciona con la mejoría clínica en un 50% de los pacientes. El resto de cambios (descenso de los niveles de IL-6, IL-12, IL-10 y MIG) no correlaciona con la evolución clínica de la uveítis.