Papel del receptor ALK-1 en la homeostasis cardiovascular

Resumen

[ES]El objetivo último de esta Tesis doctoral fue evaluar cómo la deficiencia del receptor de algunos miembros de la superfamilia de TGF-ß, ALK-1, afecta a la regulación del tono vascular y su efecto final sobre la presión arterial. Alteraciones en ALK-1 se ha visto que afectan a la estructura de los vasos y su fisiología. Además, su deficiencia está relacionada con el desarrollo de ciertas enfermedades cardiovasculares como son la HHT-2 (con alteraciones en la angiogénesis), la Hipertensión arterial pulmonar, el desarrollo de Malformaciones arteriovenosas, Arterioesclerosis o pérdida del fenotipo colinérgico en algunas neuronas. Sin embargo, hasta ahora no se había descrito como la deficiencia en ALK-1 podría afecta a la regulación del tono vascular. Por lo tanto, los objetivos alcanzados en este estudio fueron los siguientes: 1. Se analizó la implicación de la deficiencia de ALK-1 en rutas vasodilatadoras y vasoconstrictoras en un modelo de ratones haploinsuficientes de ALK-1, mediante el estudio de la vía del óxido nítrico, el sistema renina-angiotensina, el sistema endotelina 1, el sistema nervioso simpático, el sistema nervioso central y los radicales libres. Se verificaron las respuestas in vivo en modelos ex vivo e in vitro. 2. Se estableció un modelo celular que nos permitió profundizar en las diferencias observadas en esos ratones y estudiar la respuesta a los ligandos de ALK-1 TGF-ß1 y BMP-9. 3. Se analizó el papel de ALK-1 en la angiogénesis estimulada en el adulto en un modelo in vivo de wound healing (cicatrización de heridas) y en un modelo de isquemia-reperfusión. Como resultado de este trabajo se determinó que los ratones deficientes de ALK-1 tienen la presión más elevada que sus hermanos de camada control, sin diferencias en la frecuencia cardíaca. Este aumento de la presión arterial no se debe a alteraciones en la vasodilatación dependiente de óxido nítrico. En estos animales existe una hiperactivación del sistema nervioso simpático, con aumento de catecolaminas circulantes, estimulado presumiblemente por una activación del sistema renina angiotensina central, mientras que el sistema renina angiotensina periférico está ligeramente disminuido, en respuesta al aumento de la presión arterial. La hiperactivación simpática también podría explicarse por una disminución en la población de neuronas colinérgicas del sistema nervioso central. Se observa en estos animales un aumento del estrés oxidativo pero restringido a algunos tejidos. Además, un aumento de los niveles circulantes de endotelina 1 parece jugar un papel clave en el aumento de presión arterial en los animales haploinsuficientes de ALK-1. Este incremento se basa en un aumento de los niveles circulantes de TGF-ß1 y está mediado por la activación de la vía de Smad2/3 en las células endoteliales. Por último, la deficiencia de ALK-1 causa un retraso en la neoangiogénesis post-isquémica, confirmando la importancia del receptor ALK-1 también en la angiogénesis. El conocimiento de los mecanismos por los que la vía de ALK-1 contribuye a la regulación de la homeostasis cardiovascular es de gran importancia para el desarrollo de terapias que nos permitan al menos mejorar las condiciones de vida de pacientes con HHT-2 (Telangiectasia Hemorrágica Herediataria) o Hipertensión arterial pulmonar, enfermedades caracterizadas por la deficiencia del receptor ALK-1, que además puedan evitar la aparición de comorbilidades, como la Hipertensión arterial sistémica.