Optimización de matrices hidrófilas de liberación sostenidaFactores críticos y evaluación biofarmacéutica

Résumé

[ES] La finalidad de esta Tesis Doctoral ha sido utilizar conjuntamente criterios farmacocinéticos, farmacodinámicos y tecnológicos en el diseño y evaluación de matrices hidrófilas de un fármaco soluble en agua, estavudina. Se ha propuesto un método de análisis farmacocinético y farmacodinámico (PK/PD) que junto a simulación de Monte Carlo han permitido estimar la velocidad de liberación óptima de estavudina desde matrices hidrofílicas. Posteriormente se ha abordado el desarrollo tecnológico de las matrices para conseguir el perfil de liberación del fármaco previamente establecido. Se ha evaluado el comportamiento biofarmacéutico de las matrices mediante el ajuste de las curvas de disolución a modelos matemáticos mecanicistas que han permitido interpretar y predecir los mecanismos que intervienen en los procesos de liberación del fármaco. Por último se ha estudiado la influencia del mecanismo de liberación del fármaco en las correlaciones in vitro in vivo (IVIVC) de nivel A, utilizando simulación de Monte Carlo. Los resultados del análisis PK/PD han puesto de manifiesto que una constante de liberación de primer orden de K1 = 0,05 h-1 y una constante de liberación de orden cero de K0 = 4 mg/h, permiten alcanzar concentraciones plasmáticas del fármaco dentro del margen terapéutico durante periodos de 24 horas. el comportamiento biofarmacéutico de las matrices mediante el ajuste de las curvas de disolución a modelos matemáticos mecanicistas que han permitido interpretar y predecir los mecanismos que intervienen en los procesos de liberación del fármaco Por otra parte, la utilización de HPMC K100M como agente gelificante ha permitido obtener cinéticas de liberación de primer orden con unas constantes de liberación menores de 0,1 h-1, mientras que utilizando goma xantana como polímero retardante se consiguen velocidades de orden cero de aproximadamente 4 mg/h. Los resultados de los ajustes a modelos mecanicistas, indican que existe una combinación de los mecanismos de difusión y erosión en la mayoría de los lotes ensayados. Se ha demostrado que la viscosidad de la HPMC, seguida del porcentaje de diluyente y del porcentaje de polímero utilizado son las variables críticas en la constante de disolución de las matrices. El estudio de correlación IVIVC de nivel A entre los datos simulados in vitro e in vivo pone de manifiesto que el mecanismo implicado en la liberación del fármaco puede afectar al tipo y a la linealidad de la correlación.