Hipertensión arterial e inflamaciónanálisis de polimorfismos genéticos y su correlación clínica y biológica

Resumen

[ES] 1 . INTRODUCCIÓN Hipertensión humana es un ejemplo de una enfermedad compleja y multifactorial , poligénica influenciado por el fondo genético aunque siguen siendo desconocidos los componentes genética subyacente . Los polimorfismos en varios genes han sido asociados con niveles de presión arterial . Un cuerpo que acumulaba la evidencia indica que la inflamación juega un papel fundamental en la génesis ¬ pato de la enfermedad cardiovascular y la hipertensión. Un patrón de expresión inflamatoria del endotelio es el sustrato principal lesiones ateroscleróticas subyacentes de las paredes vasculares . La disfunción endotelial junto con el flujo de sangre desfavorable y la hipercolesterolemia conduce a la alteración del tono vascular . La hipertensión se asocia con un aumento en las respuestas inflamatorias vasculares , lo que contribuye a la disfunción vascular . La idea de que la hipertensión y la inflamación están vinculados surge de estudios transversales y prospectivos transversales que muestran que circulan moléculas inflamatorias aumentan en pacientes hipertensos , y sus niveles predicen la aparición de la hipertensión. Algunos estudios transversales mostraron que , en comparación con los normotensos , los niveles plasmáticos de los marcadores inflamatorios , citocinas , quimiocinas y moléculas de adhesión , están aumentados en pacientes con hipertensión esencial y sin evidencia de enfermedad cardiovascular . Esta asociación también se ha observado en pacientes con pre - hipertensión. De hecho , estos sujetos exhiben niveles plasmáticos elevados de marcadores inflamatorios en comparación con los controles. Se ha demostrado que los pacientes hipertensos también han aumentado de plasma nivel de CD40L soluble y expresión CD40/CD40L elevado en plaquetas . Además, en un estudio prospectivo se observó que entre los hombres sanos sin hipertensión aquellos con niveles plasmáticos elevados de fibrinógeno, ¿1 - antitripsina , la haptoglobina , ceruloplasmina y orosomucoide estaban en mayor riesgo de convertirse en hipertensos . En particular , el riesgo de hipertensión futuro fue mayor entre los sujetos con un aumento concomitante de más de tres proteínas , lo que subraya la importancia del nivel de la inflamación , más que el efecto atribuible a una única molécula . De la misma manera se ha demostrado , en una cohorte de 20.525 pacientes , que los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad - (PCR ) predijeron el desarrollo de la hipertensión , durante un seguimiento de 7,8 años . Esta asociación fue independiente de los niveles de referencia de la presión arterial sistólica y la presión arterial diastólica y también se observó entre las personas con presión arterial inicial muy baja. Estos datos han sido confirmados , durante un seguimiento de 11 años, los hombres de mediana edad con niveles de PCR > 3,0 mg / l tienen un mayor riesgo de desarrollar hipertensión en comparación con aquellos con PCR < 1,0 mg / l. Curiosamente, también observaron que la asociación entre el estado inflamatorio de bajo grado y el riesgo de convertirse en hipertensos, se mantuvo estadísticamente significativa incluso después de ajustar por las características del síndrome metabólico. Sin embargo, en lo mejor de nuestro conocimiento sólo hay unos pocos estudios que analicen la asociación de polimorfismos en los genes que codifican las moléculas de la inflamación y la hipertensión. Y no hay ningún estudio que analiza esta asociación con la hipertensión resistente . Por lo tanto, la hipótesis de que las variaciones en los polimorfismos en los genes que codifican las moléculas inflamatorias pueden modular la susceptibilidad a la hipertensión arterial y la hipertensión refractaria. En el presente estudio , hemos analizado IL10 -627 C> A, IL12B -1188 A> C , TNFA -238 G> A, TNFA - 308G > A y CD40 -1 C > T polimorfismos en tres grupos de estudio diferentes (controles , pacientes hipertensos y pacientes con hipertensión refractaria ) con un total de 440 sujetos. 2 . MÉTODOS diseño Se realizó un estudio observacional de casos y controles . Población de estudio Tras el cálculo del tamaño de la muestra , se incluyeron en este estudio 50 pacientes resistentes a la hipertensión, 284 pacientes hipertensos y 160 del sexo y los controles sanos de edad avanzada. La hipertensión se define como resistente al tratamiento , o refractario , cuando un plan terapéutico que había incluido atención a las medidas de estilo de vida y la prescripción de al menos tres fármacos, incluyendo un diurético en dosis adecuadas no logró alcanzar la presión arterial objetivo ( BP ) ( < 140/90 mmHg y < 130/80 en diabéticos ) . Población La hipertensión se define como tener una presión sistólica / diastólica de > 140 /90 mm Hg o > 130/80 mmHg en diabéticos en 3 ocasiones distintas , pero controlada después del tratamiento durante el seguimiento. Sujetos normotensos tenían una presión arterial <140 /90 mm Hg o <130/80 mmHg en diabéticos. Todos los pacientes hipertensos fueron controlados cada mes, y el monitoreo de la presión arterial ambulatoria de 24 horas se llevó a cabo en el grupo refractario al menos dos veces . Se consideró que un paciente como refractario al tratamiento si no se logra una presión arterial <140/90 mmHg o <130/80 mmHg en diabéticos. Daño a órganos diana se determinó mediante un ecocardiograma y un fondo de ojo . La adherencia al tratamiento fue confirmado en todos los pacientes con un control analítico y pruebas de adherencia. Todos los pacientes fueron tratados de acuerdo con las recomendaciones del Comité Nacional Conjunto VII y la Sociedad Europea de Cardiología con dosis completas . El consentimiento informado se obtuvo de todos los sujetos antes de la participación. El estudio fue aprobado por el Comité Ético de la Universidad de Salamanca y estaba de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki. mediciones Se midió la presión arterial en el estado de reposo por duplicado o triplicado utilizando un esfigmomanómetro de mercurio al azar Hawksley cero con un manguito de tamaño apropiado y verificada tres veces con un monitor de presión arterial Omron automática , modelo # HEM- 773AC . 24 h monitorización ambulatoria de presión arterial se midió utilizando un MAPA DE ESPACIO -LABS Modelo 90207 , Spacelabs Inc, EE.UU. . Las mediciones se realizaron por la mañana temprano antes de extraer las muestras de sangre y con el participante en posición supina, con la cabeza ligeramente elevada . métodos de laboratorio Se extrajo ADN de sangre entera usando un kit QIAamp DNA Blood Mini ( Qiagen ) . La presencia de los alelos estudiados se determinó mediante la reacción en cadena de la polimerasa ¿ los fragmentos de restricción polimorfismo de longitud de análisis . Para cada análisis se utilizaron los cebadores se informó anteriormente . Las muestras digeridas se separaron en un bromuro de etidio 3 % ¿ geles de agarosa teñidos y visualizados por transiluminación UV. Análisis estadístico Todos los grupos de genotipos obedecieron el equilibrio de Hardy ¿ Weinberg. Datos paramétricos distribución normal se expresan como media ± desviación estándar , y se compararon con la prueba t de Student ¿s . Chi Square o si se aplicara consignó prueba exacta de Fisher para examinar las diferencias en las frecuencias alélicas entre los sujetos . p < 0,05 fue considerado como significativo. También se calcularon los odds ratio y el 95 % límites de confianza (OR IC del 95 % ) . Todos los análisis se realizaron utilizando el paquete estadístico para Ciencias Sociales (SPSS ) versión 18.0 . 3 . RESULTADOS IL10 -627 C> A Hubo diferencias en la distribución de los genotipos y alelos de la IL10 -627 C> Un polimorfismo entre los controles y los pacientes hipertensos (p 0,005 OR 1,78 ( 1,19-2,64 ) ) . No hubo diferencias entre los pacientes hipertensos controlados y pacientes con hipertensión resistentes . No se observó una asociación significativa cuando se estudió la distribución de IL10 -627 C > genotipos A y el valor medio de los marcadores de inflamación o daño a órganos diana . IL12B -1188 A> C No se observó una asociación significativa cuando se estudió la distribución de genotipos y alelos del polimorfismo de IL12B -1188 A> C entre hipertensos resistentes y grupos de hipertensos controlados , y entre los controles y los pacientes hipertensos. No se observó una asociación significativa cuando se estudió la distribución IL12B -1188 A > genotipos C y el valor medio de los marcadores de inflamación o daño a órganos diana . TNFA - 238g > A No se observó una asociación significativa cuando se estudió la distribución de genotipos y alelos del TNFA - 238g > Un polimorfismo entre hipertensos resistentes y grupos de hipertensos controlados , y entre los controles y los pacientes hipertensos. No se observó una asociación significativa cuando se estudió la distribución TNFA - 238g > genotipos A y el valor medio de los marcadores de inflamación o daño a órganos diana . TNFA -308 G> A No se observó una asociación significativa cuando se estudió la distribución de genotipos y alelos del TNFA -308 G> A polimorfismo entre los controles y los pacientes hipertensos. Sin embargo, hubo diferencias en la distribución de los genotipos y alelos del TNFA -308 G> A polimorfismo entre los pacientes hipertensos controlados y en pacientes hipertensos resistentes (p 0.02 ) . No se observó una asociación significativa cuando se estudió la distribución de TNFA -308 G> genotipos A y el valor medio de los marcadores de inflamación o daño a órganos diana . CD40 - 1C > T No se observó una asociación significativa cuando se estudió la distribución de genotipos y alelos del CD40- 1c> T polimorfismo entre hipertensos resistentes y grupos de hipertensos controlados , y entre los controles y los pacientes hipertensos. No se observó una asociación significativa cuando se estudió la distribución de CD40 -1C > T genotipos y el valor medio de los marcadores de inflamación o daño a órganos diana . 4 . CONCLUSIONES Objetivos Principales La población incluida en este estudio presenta las características demográficas similares y los factores de riesgo cardiovascular perfil a otras poblaciones que se describen en España . La prevalencia de la hipertrofia ventricular izquierda y la retinopatía , así como el número de fármacos antihipertensivos utilizados y la clase farmacológica de estos fármacos , son como se esperaba para el tipo de población estudiada . Existen diferencias en la distribución de los genotipos de los polimorfismos de los genes que codifican las moléculas de inflamación entre hipertensos y no hipertensos . Existen diferencias en la distribución del genotipo de los polimorfismos de genes que codifican moléculas de la inflamación entre los pacientes hipertensos hipertensos y resistentes . Los objetivos secundarios Las variaciones en la IL10 - 627C > A polimorfismos están asociados con la presión y variaciones arterial en TNFA -308 polimorfismos G> A se asocian a la hipertensión resistente . Sin embargo , las variaciones en IL12B -1188 A> C , TNFA - 238g > A y CD40 -1C > T polimorfismos están asociados ni a la presión arterial alta ni hipertensión resistente . No hay diferencias entre los pacientes hipertensos controlados y los pacientes hipertensos resistentes en el valor medio de varios marcadores de inflamación . De la misma manera que no hay diferencias en el valor medio de varios marcadores de inflamación cuando los pacientes se agrupan por las variaciones en IL10 -627 C > A, IL12B -1188 A> C , TNFA -238 G> A , TNFA - 308G > A y polimorfismos CD40 -1 C> T. Los valores medios de los marcadores de inflamación no están relacionados con lesión de órgano diana . Las variaciones en la IL10 -627 C> A, IL12B -1188 A> C , TNFA -238 G> A, TNFA - 308G > A y CD40 -1 C > T polimorfismos no están relacionados con lesión de órgano diana .