Análisis de la función de EWS-FLI1 en la patogenia del Sarcoma de Ewing

  1. Herrero Martín, David
Dirigida por:
  1. Rogelio González Sarmiento Director
  2. Enrique de Alava Director

Universidad de defensa: Universidad de Salamanca

Fecha de defensa: 12 de diciembre de 2008

Tribunal:
  1. Juan Pedro Bolaños Hernández Presidente
  2. María de la Paz Sacristán Martín Secretaria
  3. Rosa Noguera Salvá Vocal
  4. Dionisio Miguel Martín Zanca Vocal
  5. René Rodríguez González Vocal
Departamento:
  1. MEDICINA

Tipo: Tesis

Resumen

El sarcoma de Ewing es una neoplasia pediátrica de huesos y tejidos blandos que se caracteriza por la presencia de una translocación cromosómica que da lugar a la formación de proteínas quiméricas. La mayoría de estas proteínas de fusión son factores transcripcionales aberrantes, cuyos genes diana están relacionados con el ciclo celular, la proliferación, la apoptosis o el desarrollo. La fusión génica mayoritaria es la que une el extremo amino-terminal de la proteína de unión a ARN, EWS con el dominio carboxi-terminal de un factor de transcripción de la familia ETS, FLI-1 en el 90% de los casos (translocación (11;22)(q24;q12)). El contexto celular es fundamental dado que la introducción de las fusiones en diferentes modelos celulares genera fenotipos muy diferentes. Se desconoce la célula de origen aunque se cree que puede ser de la cresta neural o por contra células madre mesenquimales. El uso de la técnica de ARN de interferencia en líneas celulares de sarcoma de Ewing nos ha permitido analizar la fusión y sus dianas identificando nuevas dianas directas como TOPK, una quinasa involucrada en la proliferación y motilidad celular. A su vez hemos descrito a LRRC48 como una nueva diana directa de TOPK. TOPK y EWS-FLI1 reprimen la expresión de LRRC48. La inhibición de EWS-FLI1 reduce el potencial tumorigénico celular, disminuye el crecimiento tumoral in vivo, impide la migración celular y hace que las células sean más sensibles a la apoptosis y a la acción de inhibidores de la vía de IGF-1/IGF-1R.Hemos tratado de determinar si las células madre humanas mesenquimales adultas obtenidas de médula ósea eran el nicho celular propicio para la generación del sarcoma de Ewing. La introducción de las fusiones EWS-ets en las mismas no ha logrado per se reproducir el fenotipo tumoral in vitro así como tampoco la inhición de p16 lo que demuestra que las fusiones, si bien son imprescindibles en la patogénesis den esta sarcoma, necesitan la colaboración de un evento adicional, que no es la pérdida de p16. Así mismo hemos comparado los perfiles de expresión genómica y proteómica de las células madre mesenquinales adultas de médula ósea de pacientes con sarcoma de Ewing y donantes sanos de cara a identificar eventos oncogénicos tempranos.