Desarrollo de nuevos análogos nitrogenados de combretastatina A-4. Diseño, síntesis y evaluación

Zusammenfassung

[ES]El cáncer es una de las principales causas de mortalidad y el número de casos detectados va en aumento. Se considera uno de los temas más destacados en el mundo de la investigación científica y cada año se desarrollan miles de compuestos antitumorales para ver si pueden llegar a frenar esta enfermedad. Una de las familias de agentes antimitóticos que tiene una potencia inhibidora importante frente a la polimerización de la tubulina en el sitio de la colchicina son las combretastatinas. La CA-4 presenta una actividad muy interesante por lo cual se puede considerar como molécula base para el desarrollo de análogos más potentes y que puedan mejorar la relación estructura actividad (REA) para este tipo de derivados. Los principales problemas estructurales de CA-4 son la baja solubilidad acuosa y la rápida isomerización del doble enlace cis a trans. En nuestro grupo de trabajo, se han realizado numerosas modificaciones dirigidas a paliar esta problemática cambiando la naturaleza de los dos anillos aromáticos o los sustituyentes que contienen y el puente que los une. En este trabajo se ha llevado a cabo la síntesis de nuevos análogos nitrogenados de combretastatina, fenstatina e isocombretastatina en los que se han introducido en los anillos aromáticos grupos nitrogenados con el fin de aumentar la potencia inhibitoria de polimerización de tubulina y la solubilidad acuosa de los mismos. La estrategia seguida ha sido combinar en los dos anillos aromáticos A y B sustituyentes oxigenados con los nitrogenados, los cuales podrían unirse de forma similar a la tubulina y potenciar la solubilidad. Para ello se han sintetizado derivados de piridina o bencénicos sustituidos con grupos metil- o- dimetilamino, pirrolidino, conjuntamente y utilizando la reactividad de la molécula se han introducido funciones polares adicionales. Se ha determinado la solubilidad acuosa de los compuestos sintetizados, comprobándose un incremento considerable respecto a las de CA-4. Además, de la mayor parte de los compuestos finales sintetizados se ha determinado la actividad inhibitoria de polimerización de tubulina, observándose que de las modificaciones realizadas en el anillo B solamente la isocombretastatina con anillo de p-dimetilaminofenilo posee una actividad similar a la de CA-4. Sin embargo, la sustitución de uno de los metoxilos del anillo A por un grupo amino libre o metilado conduce a compuestos de igual o mayor potencia que la CA-4 y que poseen una mayor solubilidad acuosa, lo cual hace que estos compuestos sean candidatos para continuar la investigación. Una serie de compuestos sintetizados en este trabajo han sido evaluados como citotóxicos frente a tres líneas celulares cancerosas (HeLa, HT29, HL60).