Los metabolitos marinos bioactivos como productos emergentes en Biomedicina. Síntesis de Luffarinas

  1. Urosa Guarido, Aitor
Supervised by:
  1. Isidro Sánchez Marcos Director
  2. Pilar Basabe Barcala Director

Defence university: Universidad de Salamanca

Fecha de defensa: 26 June 2015

Committee:
  1. Vicente Miguel Gotor Santamaría Chair
  2. David Díez Martín Secretary
  3. Ernest Giralt Lledó Committee member
Department:
  1. QUÍMICA ORGÁNICA

Type: Thesis

Abstract

[ES]El ecosistema marino que ocupa más del 70% de la superficie terrestre, es una fuente muy rica en productos químicos con actividad biológica. Muchos organismos marinos son muy sensibles al ataque de depredadores y por tanto, han desarrollado metabolitos secundarios tóxicos que emplean para su defensa. Algunos de los compuestos que se aíslan de dichos organismos marinos ya han sido introducidos para su uso en la industria farmaceutica. Así Prialt® (Ziconotide) es un fármaco usado en el tratamiento de dolor crónico. Es un derivado aislado del veneno de la especie Conus magus de la familia de los caracoles cono marinos. Otro ejemplo representativo de producto de origen marino usado como fármaco es el Yondelis® (Trabectedin o ET-743) usado como antitumoral en el sarcoma de tejidos blandos y pendiente de su aprobación para tumores de endometrio. Se aisló en origen del tunicado Ecteinascidia turbinata y actualmente se obtiene mediante semisíntesis. Aunque los organismos marinos encierran un gran potencial como fuente de compuestos bioactivos, la dificultad de trabajar con estos organismos radica en las enormes cantidades de materia prima necesarias para obtener cantidades útiles de compuesto. Este problema ha propiciado avances en las técnicas de acuicultura así como en la obtención de los compuestos activos por síntesis o semisíntesis, campo en el que se engloba el trabajo de tesis. Dicho trabajo tiene como objetivo confirmar la estructura y estereoquímica absoluta de varias sesterterpenolidas de origen marino, luffarina I, luffarina A y luffarina L. Estos compuestos fueron aislados de la esponja Luffariella geométrica por Butler y Capon. Con el fin de confirmar las estructuras de los compuestos anteriormente mencionados se diseñaron diversas rutas sintéticas usando como producto de partida el compuesto comercial (-)-esclareol. La primera síntesis que se realizó fue la del compuesto Luffarina I. En un principio surgieron dificultades relacionadas con la obtención de una mezcla de epímeros en el carbono estereogénico de la cadena lateral y la imposibilidad de llevar a cabo la separación de dichos epímeros. Por ello se cambió la ruta inicialmente planteada por dos rutas convergentes de carácter estéreoselectivo, de forma que se obtendrían cada uno de los epímeros por separado. El estudio de las propiedades físicas y espectroscópicas de estos dos compuestos nos permitío confirmar la estereoquímica absoluta del producto natural Tras la síntesis de luffarina I, se procedió al diseño de una ruta para la obtención de luffarina A. El estudio espectroscópico realizado así como la medida de la rotación óptica nos permitió confirmar la estructura de luffarina A y además determinar su estereoquímica absoluta. Una vez obtenida la sesterterpenolida luffarina A, se plantearon dos nuevas rutas sintéticas, que también parten de (-)-esclareol, para obtener la última sesterterpenolida objetivo, luffarina L y su epímero, 16-epi-luffarina L. El estudio espectroscópico de estos compuestos permitió, al igual que en casos anteriores, confirmar tanto la estructura como la estereoquímica absoluta.