Función antioxidante de la ? -glutamilcisteína mitocondrial. Aplicación en terapia génica neuroprotectora

Resumen

Función antioxidante de la gamma-glutamilcisteína mitocondrial. Aplicación en terapia génica neuroprotectora La mitocondria es el orgánulo celular que determina la mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), siendo a la vez diana de sus efectos deletéreos. En situación de desbalance entre la producción de ROS y su eliminación por mecanismos antioxidantes, se produce un daño celular que explica el desencadenamiento de enfermedades neurodegenerativas. Debido a su capacidad para eliminar ROS de la mitocondria, el glutatión (GSH) actúa como antioxidante tiólico mayoritario en el Sistema Nervioso Central (SNC), aunque en determinadas circunstancias puede ser prescindible para el crecimiento celular y control redox celular. Dirigiendo hacia la mitocondria la síntesis del precursor de GSH, gamma-glutamilcisteína (¿GC), demostramos su capacidad como antioxidante para eliminar H2O2 independientemente de la concentración celular de GSH. Para ello, ¿GC se comporta como un cofactor de la glutatión peroxidasa-1 (GPx1). La protección frente a los efectos del estrés oxidativo mitocondrial promovido por diversos tratamientos neurotóxicos, previno por completo la muerte neuronal mediada por la vía intrínseca de la apoptosis. Estos efectos se observaron in vivo en un modelo de neurodegeneración en ratón, donde ¿GC protegió frente a la pérdida neuronal y el déficit motor inducido por ácido 3-nitropropiónico. En conjunto, los resultados aportados en este trabajo describen por primera vez la capacidad de ¿GC para comportarse como un antioxidante, actuando como un cofactor de la GPx1 en la eliminación de H2O2. Dirigiendo la síntesis de ¿GC a la mitocondria, es posible modular selectivamente el estrés oxidativo en el orgánulo, permitiendo así estudiar los mecanismos celulares modulados por ROS mitocondriales. La baja eficiencia de los tratamientos antioxidantes actuales en estas patologías justifican el uso de este sistema como potencial candidato en terapia génica neuroprotectora.