Estudios funcionales y de expresión de proteínas transportadoras hepáticasimplicación en la etiología de la colestasis y la resistencia a la quimioterapia antitumoral

  1. Martínez Becerra, Pablo
Dirigida por:
  1. Oscar Briz Sánchez Director
  2. José Juan García Marín Director

Universidad de defensa: Universidad de Salamanca

Fecha de defensa: 19 de junio de 2010

Tribunal:
  1. María Ángeles Serrano García Presidenta
  2. Rocío Isabel Rodríguez Macías Secretaria
  3. María Olga Martínez Augustin Vocal
  4. Daniele de Luca Vocal
  5. Fermín Sánchez de Medina López-Huertas Vocal
Departamento:
  1. FISIOLOGÍA Y FARMACOLOGÍA

Tipo: Tesis

Resumen

[ES]El objetivo global de esta Tesis Doctoral es profundizar en el estudio de varias cuestiones relativas al mecanismo de funcionamiento de estas proteínas transportadoras hepáticas con objeto de responder a varias preguntas de interés en áreas como la Fisiología, la Fisiopatología y la Farmacología. Esto ha llevado a definir tres objetivos parciales en el desarrollo de este trabajo: - Investigar el mecanismo de transporte mediado por OATP1B1 y OATP1B3. Para ello se han utilizado diferentes modelos experimentales que han permitido esclarecer aspectos relacionados con su dependencia de cambios de pH y potencial de membrana, su sensibilidad a activadores e inhibidores, así como proponer la energía que mueve el proceso de transferencia a través de la membrana plasmática. - El incorrecto funcionamiento de los sistemas de transporte hepatobiliar de ácidos biliares es responsable de colestasis hepatocelular. En este objetivo se abordó la investigación del efecto de metabolitos sulfatados de progesterona, que se encuentran elevados durante la gestación normal y aún más en determinadas situaciones subclínicas (hipercolanemia asintomática de la embarazada) y clínicas (colestasis gestacional), sobre los procesos de captación hepática de ácidos biliares que, junto a la inhibición de los procesos de secreción a nivel canalicular, podrían estar implicados en la etiopatogenia de diferenetes grados de colestasis hepatocelular en estas pacientes. - Un aumento o una disminución en la actividad transportadora de diversos miembros de las familias de transportadores hepatobiliares expresados en tumores hepáticos puede condicionar el contenido intracelular de fármacos citostáticos y afectar a la respuesta al tratamiento antitumoral. Por ello, en el tercer objetivo de este trabajo nos propusimos desarrollar una herramienta rápida y automatizable para la evaluación del perfil génico del transportoma en tumores hepáticos y digestivos. Dado que la herramienta utilizada TLDAs lo permitía decidimos ampliar el estudio a otras familias de genes implicados en los diferentes mecanismos de quimiorresistencia para poder predecir la falta de respuesta a un determinado tratamiento antitumoral. Este tipo de análisis individualizado puede ser de gran utilidad clínica pues podría evitar la aplicación de terapias estandarizadas que en un determinado paciente no sólo no tendrían efecto antitumoral sino que además podrían inducir una selección de las células más quimiorresistentes y agresivas, lo que limitaría el posible éxito de sucesivas intervenciones farmacológicas.