Aplicaciones del Monocloruro de Titanoceno a la síntesis de Beta-Lactamas Policíclicas

Resumen

[ES]En este trabajo, se ha estudiado el alcance de la química radicalaria del monocloruro de titanoceno para la síntesis de compuestos beta-lactámicos, con objeto de preparar nuevas beta-lactamas inhibidoras de enzimas. La primera fase del mismo fue la elaboración de los materiales de partida, una serie de epoximonolactamas con diferentes grupos insaturados como aceptores radicalarios. Esto se llevó a cabo mediante la siguiente secuencia sintética en tres etapas: 1) preparación del anillo de 2-azetidinona o anillo beta-lactámico mediante reacción de cicloadición [2+2] cetena-imina o reacción de Staudinger; 2) diversas reacciones de transformación de grupos funcionales sobre la cadena en N1 del anillo beta-lactámico; 3) epoxidación del alqueno en C4 del anillo beta-lactámico. A continuación, se realizaron los estudios de ciclación radicalaria por tratamiento de las epoximonolactamas preparadas con Cp2TiCl en condiciones de adición directa (adición de la disolución del reactivo sobre la del epóxido) o inversa (al revés), estudiándose procesos radicalarios 5/6-exo-trigonales, 5/6/7-exo-digonales, 6-endo-trigonales y reacciones radicalarias dominó (procesos tandem 6-endo-6-endo y 6-endo-6-exo) sobre diversos tipos de radicales (bencílicos, terciarios alquílicos y terciarios homobencílicos). Estos ensayos han permitido la preparación de 51 nuevos compuestos beta-lactámicos: 16 carbacefamicinas, 9 carbapenamicinas, 7 trilactamas, 10 monolactamas, 7 enamidas acíclicas y 2 gamma-lactamas. Finalmente, se realizaron ensayos de actividad anti-elastasa leucocitaria humana (anti-HLE) in Vitro con los compuestos obtenidos cromatográficamente puros a lo largo del trabajo, observándose una importante actividad como inhibidores de HLE en 7 compuestos. De estos resultados, deducimos que los mejores sustituyentes para la actividad anti-HLE son los grupos feniloxiranilo en C4 y alfa-acrilato de metilo o resto de d-glucosamina más formilo en N1 del anillo ?-lactámico en los compuestos monocíclicos y el radical estirilo en los compuestos policíclicos; que la función hidroxilo disminuye o anula la actividad anti-HLE en compuestos mono- y policíclicos y que los compuestos beta-lactámicos parecen actuar como inhibidores irreversibles o suicidas de la HLE. Además, se han descrito por primera vez compuestos homobenzocarbacefémicos con actividad selectiva frente a la HLE.