Uso de la técnica de perifusión de células hepáticas de rata en la investigación de las acciones metabólicas y mitocondriales directas de dos tiazolindionas, pioglitazona y rosiglitazona

Resumen

[ES] La Pioglitazona (PIO) y Rosiglitazona( ROSI) son antidiabéticos orales de la clase tiazolidinadiona que ejercen sus acciones antidiabéticas hipoglucemiantes, a medio y largo plazo, de forma indirecta por activación selectiva de los receptores PPARg que son muy abundantes en el tejido adiposo pero no tanto en el hígado y en el músculo. Se sabe que las TZDs son capaces de actuar sobre el hígado donde dichos receptores son bastante escasos por lo que se plantea la posibilidad de que las TZDs puedan ejercer efectos DIRECTOS no mediados por dichos receptores sobre el metabolismo hepático y su función mitocondrial. Nosotros demostramos que en hepatocitos de rata perifundidos con dihidroxiacetona, fructosa, glicerol y lactato más piruvato como sustratos, pioglitazona y rosiglitazona ejercen acciones antidiabéticas directas e independientes de la activación de los receptores PPARg, inhibiendo la gluconeogénesis y activando la glucólisis. En las mismas condiciones experimentales, PIO y ROSI antagonizan los efectos pro-diabéticos del glucagón disminuyendo la activación de la hidrólisis de la glucosa 6-fosfato. Todos los efectos inhibidores de PIO y ROSI sobre la gluconeogénesis y su activación estimulada por el glucagón, son mediados por una acción inhibidora directa sobre la enzima gluconeogénica más importante: la glucosa 6-fosfatasa. En hepatocitos de rata perifundidos con dihidroxiacetona, PIO y ROSI activan la degradación de la glucosa liberada desde el glucógeno por glucógenolisis hasta la formación de lactato más piruvato. Todos los efectos activadores de pioglitazona y rosiglitazona sobre la glucólisis y sobre la degradación de la glucosa liberada en la glucógenolisis, son mediados por una acción directa sobre la enzima glucolítica más importante: piruvato quinasa. Además, en hepatocitos intactos y mitocondrias aisladas, pioglitazona y rosiglitazona inhiben la respiración de forma dosis-dependiente al actuar sobre los complejos I y III de la cadena respiratoria. Las dos glitazonas muestran efectos antioxidantes muy claros en mitocondrias aisladas de hígado, inhibiendo la producción de especias reactivas de oxígeno a nivel mitocondrial.