Implicación de los receptores ALK1 y endoglina en la fibrosis renal

Resumen

La fibrosis túbulo-intersticial es uno de los estadios finales más comunes de la enfermedad renal crónica. Se caracteriza por la acumulación y proliferación de un tipo celular característico -el miofibroblasto-, así como por una excesiva deposición de proteínas de matriz extracelular (MEC). Dicha fibrosis viene acompañada generalmente por la apoptosis de las células del epitelio tubular y la consecuente atrofia del túbulo, dando lugar todos estos procesos a la disfuncionalidad del riñón. El factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-ß1) forma parte de una superfamilia de factores de crecimiento y diferenciación, que se encuentran presentes en una gran variedad de organismos. Una vez liberado, el TGF-ß1 activo ejerce su efecto biológico a través de una familia de receptores con actividad serina/treonina quinasa clasificados como receptores tipo I y tipo II. Dos receptores tipo I para TGF-ß1 han sido descritos en células endoteliales (ALK5 y ALK1). Mientras que el receptor ALK5 fosforila las Smads 2 y 3, el receptor ALK1 fosforila las Smad1, 5 y 8. Sin embargo, algunos autores han identificado a la proteína morfogenética ósea 9 (BMP9) como el ligando natural del receptor ALK1. El papel de ALK5 en el desarrollo de la fibrosis renal está muy claro, pero poco se sabe acerca del papel del receptor ALK1 en estos procesos. Por otro lado, existen otros receptores de TGF-beta: los receptores tipo III o receptores no señalizantes. Dentro de estos receptores se encuentra la endoglina. La endoglina es una glicoproteína homodimérica de 180 kDa que se identificó originariamente en células del endotelio vascular humano donde se expresa en altos niveles, aunque también se ha identificado en otros tipos celulares. La expresión de endoglina está incrementada en modelos experimentales de fibrosis renal, así como en biopsias de pacientes con enfermedad renal crónica. Mientras que hay bastantes estudios que sugieren que la endoglina inhibe la expresión de proteínas de MEC, su papel en el desarrollo de la fibrosis renal no está claro. En este trabajo se evaluó la fibrosis renal en ratones heterocigotos de ALK1 y sus respectivos controles en el modelo de fibrosis renal inducido por obstrucción ureteral unilateral (OUU). Se establecieron distintas líneas celulares de fibroblastos embrionarios de ratón heterocigotos de ALK1 (ALK1+/-) y sus respectivos controles y se evaluaron tres propiedades relacionadas con la fibrosis: la síntesis de matriz extracelular, la proliferación celular y la migración, tanto en condiciones basales como tras la estimulación con TGF-ß1. Posteriormente, se analizó la fibrosis renal en ratones que expresan la isoforma larga de endoglina (L-ENG+) -la isoforma predominante- y sus respectivos controles en el modelo de OUU. En último lugar se estudiaron las posibles propiedades fibróticas de BMP9 -el potente ligando de ALK1- en fibroblastos en cultivo. La deficiencia de ALK1 produjo una mayor fibrosis renal en el modelo de obstrucción ureteral unilateral debido a un mecanismo basado en una menor activación de la vía de ALK1/Smad1/5/8 y una mayor activación de la a través de ALK5/Smad2/3. Los fibroblastos heterocigotos de ALK1 sintetizaron más proteínas de MEC y presentaban una tasa de proliferación y migración superior a la de sus respectivos controles. La sobreexpresión de endoglina humana produjo una mayor fibrosis túbulo-intersticial en el modelo de OUU debida a una mayor activación tanto de la vía de ALK1/Smad1/5/8 como de la vía de ALK5/Smad2/3. La estimulación con el ligando de ALK1, BMP9 indujo un incremento en la síntesis de proteínas de MEC y una fosforilación de las proteínas Smad2/3 y Smad1/5/8, siendo necesarios para este fenómeno tanto el receptor ALK1 como el receptor ALK5. Estos resultados demuestran que los receptores ALK1 y endoglina regulan el desarrollo de la fibrosis renal fundamentalmente gracias a su capacidad para regular la síntesis de MEC por parte de los miofibroblastos.