Inhibidores de la vía PI3K/Akt/mTORutilidad en la profilaxis/tratamiento de la enfermedad injerto contra huésped

Resumen

La enfermedad injerto contra huésped (EICH) constituye la principal causa de morbi-mortalidad en los pacientes sometidos a un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (aloTPH). Los linfocitos T del donante, que se activan frente a las células del receptor, son los principales efectores celulares implicados en el desarrollo de la EICH. Una de las rutas de señalización claves en la activación de las células T es la ruta PI3K/Akt/mTOR. Por ello, el uso de fármacos que bloqueen dicha ruta podría resultar eficaz para inhibir el desarrollo de la enfermedad. En los últimos años, la administración del inhibidor de mTOR rapamicina (Sirolimus) ha proporcionado resultados prometedores en la profilaxis de la EICH. Aún así, la incidencia de la enfermedad continúa siendo elevada. Nuestra hipótesis es que la limitada efectividad clínica de la rapamicina puede deberse a que ejerce un bloqueo incompleto de la ruta PI3K/Akt/mTOR pues inhibe la actividad de mTOR cuando forma parte del complejo mTORC1 pero tiene escasa eficacia en la inhibición del complejo mTORC2. Por tanto, fármacos que bloqueen la vía de manera más efectiva podrían inhibir más eficazmente la activación de los linfocitos T alorreactivos y, por tanto, el desarrollo de la EICH. Por ello analizamos el efecto de un inhibidor dual de mTORC1/mTORC2 y de un inhibidor dual de PI3K/mTOR (mTORC1 y mTORC2) sobre células T y evaluamos su potencial utilidad en la profilaxis de la EICH. A su vez, contrastamos la actividad de ambos compuestos con la de inhibidores específicos de mTORC1 (rapamicina) y PI3K (BKM120). Los estudios in vitro con células T humanas demostraron que ambos inhibidores duales bloquean de manera más eficaz que rapamicina y BKM120 la activación de proteínas de la ruta PI3K/Akt/mTOR, así como la proliferación y la producción de marcadores de activación linfocitaria. Además, los inhibidores duales previenen, de manera más efectiva que rapamicina y BKM120, la activación de las células T naïve y generan tolerancia frente a células alogénicas, manteniendo una respuesta eficaz frente a patógenos como citomegalovirus. Finalmente, comprobamos en un modelo murino de EICH que la administración de los inhibidores duales disminuye el daño tisular ocasionado por la enfermedad y mejora significativamente la supervivencia con respecto a los ratones no tratados aunque no se alcanza la tasa de supervivencia lograda con rapamicina. Es probable que, a las concentraciones utilizadas, los fármacos induzcan cierta toxicidad. Por ello, futuros estudios permitirán determinar si la optimización de las dosis y el calendario de administración permiten reducir la toxicidad y aumentar la supervivencia. En definitiva, estos resultados confirman el efecto inmunosupresor de los inhibidores duales de mTORC1/mTORC2 y PI3K/mTOR sobre linfocitos T y avalan su posible utilidad en la profilaxis de la EICH.