Caracterización clínica y biológica de la neoplasia de célula dendrítica plasmocitoide blástica y comparación con su contrapartida celular normal

Resumen

Esta tesis doctoral incluye tres trabajos originales publicados en revistas científicas indexadas en Science Citation Reports, según se detalla a continuación: 1. Immunophenotypical, morphologic, and functional characterization of maturation-associated plasmacytoid dendritic cell subsets in normal adult human bone marrow. Transfusion. 2009 Aug; 49(8):1692-1708. doi: 10.1111/j.1537-2995.2009.02170.x 2. Classification and clinical behavior of blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasms according to their maturation- associated immunophenotypic profile. Oncotarget. 2015 Aug; 6(22): 19204–19216. doi: 10.18632/oncotarget.4146 3. Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm frequently shows occult central nervous system involvement at diagnosis and benefits from intrathecal therapy. Oncotarget. 2016. doi: 10.18632/oncotarget.7101 La neoplasia de célula dendrítica plasmocitoide blástica (NCDPB) constituye una hemopatía maligna muy poco frecuente, caracterizada desde el punto de vista clínico por presentar habitualmente infiltración cutánea y un curso muy agresivo. Se ha demostrado que la contrapartida normal de esta leucemia es un precursor de célula dendrítica plasmocitoide, por lo que en la clasificación más reciente de la OMS de 2008 la NCDPB queda englobada dentro de las “leucemias mieloblásticas agudas y otras neoplasias relacionadas de precursores mieloides”. En base a los resultados obtenidos y de acuerdo a los objetivos planteados en la presente tesis, se obtienen las siguientes conclusiones: En relación con el primer objetivo, centrado en la identificación de los precursores de CDp en médula ósea de adultos sanos y el análisis de sus características morfológicas, fenotípicas y funcionales: 1. En la MO de adultos sanos se identifican al menos tres estadios madurativos diferentes de CDp, que muestran distintas características morfológicas, fenotípicas y funcionales. 2. Los precursores de CDp más inmaduros (CD34+) coexpresan niveles variables de marcadores asociados a CDp, junto a marcadores mieloides habitualmente relacionados con la célula dendrítica convencional, lo que sugiere que podría tratarse de un precursor común a ambas subpoblaciones de CDs, con características fenotípicas asociadas con la generación de tolerancia inmune. 3. El perfil inmunofenotípico de maduración normal de la CDp de MO definido de forma detallada en este trabajo, proporciona un modelo de referencia para el diagnóstico y clasificación de pacientes con neoplasia de célula dendrítica plasmocitoide blástica. En relación con el segundo objetivo, que perseguía establecer una asociación entre el estadio madurativo de la célula tumoral de pacientes con NCDPB y las características clínico-biológicas y evolutivas de la enfermedad: 4. La CDp tumoral de la NCDPB muestra un perfil fenotípico heterogéneo, que permite subclasificar la enfermedad en tres subgrupos madurativos distintos: un grupo menos numeroso de NCDPB inmaduras, que expresa CD34+ al menos de forma parcial, un grupo intermedio CD34neg CD117+, y un tercer grupo en el que las células tumorales muestran un fenotipo de CDp relativamente madura CD34neg y CD117neg. 5. El grado de diferenciación de la CDp neoplásica está relacionado con la forma de presentación clínica de la enfermedad. Así, mientras que las NCDPB más inmaduras se asemejan en su comportamiento a una leucemia aguda con citopenias periféricas y escasa frecuencia de afectación extramedular, las NCDPB más maduras habitualmente muestran afectación de órganos linfoides secundarios y de tejidos periféricos, especialmente de la piel. 6. Los protocolos terapéuticos asociados al tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda que incluyen profilaxis del SNC y/o el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, parecen resultar las aproximaciones más eficaces para el tratamiento de la NCDPB, al ser los únicos capaces de lograr remisiones completas duraderas. En relación con la incidencia de infiltración del sistema nervioso central observada al diagnóstico en pacientes con NCDPB y el posible efecto beneficioso del tratamiento intratecal: 7. Pese a la ausencia de sintomatología neurológica, los pacientes con NCDPB muestran una elevada frecuencia de infiltración del SNC al diagnóstico, especialmente en aquellos casos que debutan con formas leucémicas de la enfermedad, lo que sugiere que la CDp tumoral presenta un elevado tropismo por el SNC. 8. La administración temprana de tratamiento intratecal en pacientes con NCDPB se asocia con remisiones completas duraderas y una supervivencia más larga, lo que sugiere que el SNC podría actuar como un santuario para las CDp tumorales, de difícil acceso para los tratamientos sistémicos convencionales. De confirmarse en series más amplias de pacientes con un seguimiento prolongado, estos hallazgos apoyarían la incorporación sistemática de la profilaxis intratecal a los protocolos de tratamiento de NCDPB.