Farmacocinética clínica de Doxorubicina en pacientes diagnosticados de linfoma no Hodgkin

Resumen

La doxorubicina es un antibiótico antineoplásico utilizado en el tratamiento del cáncer desde la década de los sesenta. A pesar de su extensa utilización en la práctica clínica sigue presentando limitaciones debido a su toxicidad, principalmente hematológica y cardíaca, dosis-dependiente. Se han analizado diferentes estrategias para mejorar su perfil de eficacia y seguridad entre las que destacan el desarrollo de formulaciones liposomales, la modificación de los regímenes de dosificación, la administración conjunta de agentes cardioprotectores o el ajuste posológico mediante algoritmos bayesianos basados en criterios farmacocinéticos. Esta última opción, hace necesario implementar la monitorización terapéutica de este fármaco y la disponibilidad de modelos farmacocinéticos de población específicos para cada situación. De acuerdo a ello se han planteado como objetivos de la presente tesis doctoral la puesta a punto de una técnica analítica para la cuantificación de doxorubicina y su principal metabolito activo, el doxorubicinol, la modelización farmacocinética de las concentraciones plasmáticas de ambas entidades farmacológicamente activas en una población específica (linfoma no Hodgkin) y el estudio de la relación entre los parámetros farmacocinéticos de fármaco y metabolito con algunos parámetros que reflejan la toxicidad hematológica (leucocitos, neutrófilos y plaquetas). Se ha puesto a punto una técnica analítica de cromatografía ultra rápida (UHPLC) para la cuantificación de doxorubicina y doxorubicinol en plasma humano. La técnica ha sido validada de acuerdo con las recomendaciones de la EMA y la FDA, y ha resultado ser apropiada para su implementación en la práctica clínica debido a su simplicidad, bajo coste y adecuada sensibilidad y estabilidad de las muestras en las condiciones de trabajo. Se ha desarrollado y evaluado satisfactoriamente un modelo farmacocinético poblacional de doxorubicina y doxorubicinol en pacientes diagnosticados de linfoma no Hodgkin. Se ha puesto de manifiesto, mediante técnicas farmacoestadísticas, la adecuada capacidad descriptiva y predictiva del modelo convirtiéndolo en una herramienta de utilidad para el ajuste posológico de este fármaco, utilizando algoritmos bayesianos. Finalmente, se ha evaluado la relación entre los parámetros farmacocinéticos que reflejan el grado de exposición al fármaco, tanto para el fármaco como para el metabolito (área bajo la curva y concentración máxima) y aquellos relativos a la toxicidad hematológica. Aunque no se han encontrado relaciones estadísticamente significativas entre los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos se ha observado una posible influencia del doxorubicinol en la neutropenia evaluada tanto como covariable continua (recuento de neutrófilos; p=0,089), como categórica (grado de depleción de la médula ósea; p=0,065). Los resultados aportados en el presente trabajo pueden ser de utilidad para la optimización posológica de los tratamientos con doxorubicina dentro del protocolo R-CHOP, en pacientes diagnosticados de linfoma no Hodgkin al poder contribuir a disminuir la toxicidad hematológica de este fármaco sin comprometer la eficacia terapéutica del tratamiento.