Identificación de determinantes moleculares y genéticos comunes a la susceptibilidad del cáncer de mama y al envejecimiento mediante una estrategia de biología de sistemas

Resumen

INTRODUCCIÓN Entre los factores epidemiológicos que modifican el riesgo de desarrollar cáncer de mama y su variabilidad de presentación clínico-fenotípica, la edad es uno de los más importantes. La influencia de la edad tiene una doble vertiente, por un lado se observa un aumento de la incidencia de cáncer de mama con la edad; por otro, su desarrollo en pacientes jóvenes con frecuencia se asocia con una mayor agresividad y peor pronóstico. El cáncer y el grado de envejecimiento son procesos denominados de génesis compleja, y están influenciados por la interacción entre factores ambientales y un componente de herencia poligénica. En la génesis de ambos, cáncer y el envejecimiento, participan múltiples fenotipos intermedios, algunos de ellos comunes a ambos, como son los fenotipos relacionados con el estrés oxidativo HIPÓTESIS Y OBJETIVO Nuestra hipótesis de trabajo fue que la variabilidad fenotípica que presenta el cáncer de mama con la edad se podría explicar, al menos en parte: (i) por el distinto comportamiento con la edad de las vías de señalización intratumorales debajo del receptor ERBB2 y (ii) por la relación patogénica que existe entre el cáncer de mama y el envejecimiento, sobre todo a través de fenotipos intermedios de estrés oxidativo. Nuestro objetivo principal fue identificar marcadores o determinantes moleculares y genéticos asociados al distinto comportamiento del cáncer de mama en susceptibilidad y evolución en función de la edad. METODOLOGÍA Para ello, generamos una cohorte de ratones con distinta susceptibilidad y evolución del cáncer de mama, mediante un retrocruce, cruzando dos cepas, una resistente y otra susceptible al desarrollo de cáncer de mama (C57BL/6 y FVB, respectivamente), la última portadora del pro-oncogén MMTV-ErbB2/Neu. Diseccionamos la enfermedad en distintos patofenotipos, como la latencia tumoral, parámetros de progresión local, número de tumores, desarrollo de metástasis, duración de la enfermedad y supervivencia. En esos mismos ratones, se determinaron fenotipos relacionados con el estrés oxidativo, como agentes pro-oxidantes, antioxidantes y biomarcadores de daño celular. Se llevaron a cabo estudios de ligamiento para identificar los QTL asociados con cada uno de los fenotipos analizados. RESULTADOS (i) Identificamos la heterogeneidad fenotípica en susceptibilidad y evolución del cáncer de mama ERBB2-positivo en función de la edad cronológica, en una población de ratones de variabilidad genética controlada. (ii) Observamos que la variabilidad con la edad en los niveles de algunas de las vías de señalización intratumorales activadas por el receptor ERBB2, se asoció con la heterogeneidad fenotípica en susceptibilidad y evolución del cáncer de mama. (iii) Encontramos asociación entre los fenotipos intermedios relacionados con el estrés oxidativo y la evolución del cáncer de mama ERBB2-positivo. (iv) Identificamos regiones genómicas de rasgo cuantitativo o complejo (QTL) asociadas a la susceptibilidad y evolución del cáncer de mama, a la señalización intratumoral y a los fenotipos intermedios de estrés oxidativo estudiados. (v) Aplicamos modelos de análisis multivariante para pronosticar el comportamiento del cáncer de mama en función de los fenotipos intermedios de estrés oxidativo y las regiones QTL identificadas. (vi) Utilizamos modelos multivariantes para integrar la información de los fenotipos de estrés oxidativo y los marcadores genéticos y definir la edad biológica de cada ratón. Así, identificamos los ratones biológicamente más jóvenes y viejos de lo que les correspondería para su edad cronológica (incremento de edad biológica), y analizamos las características clínico-patológicas de los mismos. Aquellos animales que desarrollaron la enfermedad muy tarde demostraron ser biológicamente más jóvenes de lo que les correspondía para su edad, mientras que los ratones que desarrollaron el tumor a edades tempranas, fueron biológicamente más viejos que sus equivalentes en edad cronológica y sin tumor. Identificamos también regiones genómicas de rasgo cuantitativo (QTL) asociadas con el incremento de la edad biológica. Dichas regiones se asociaron simultáneamente con la variabilidad de algunos de los patofenotipos del cáncer de mama. CONCLUSIONES Hemos identificado un conjunto de marcadores genéticos y moleculares que han permitido definir la heterogeneidad de la presentación del cáncer de mama ERBB2-positivo, en relación con la edad, para lo que hemos considerado una serie de fenotipos intermedios de estrés oxidativo que participan en la patogenia del cáncer y del envejecimiento.