Síntesis y evaluación biológica de nuevos híbridos derivados de aldehído podofílico

Resumen

La hibridación es una estrategia muy empleada en el descubrimiento de nuevos fármacos en la que, mediante la combinación de diferentes moléculas, se pueden conseguir un número ilimitado de nuevas estructuras, aumentando enormemente así la variabilidad estructural de los compuestos. Existen numerosos casos donde se combina algún producto natural con otros que presenten diferentes estructuras, origen o mecanismo de acción. Este tipo de estrategia se ha empleado desde hace tiempo en el tratamiento del cáncer con el fin de descubrir nuevas terapias, mejorar el perfil farmacológico de las que ya están en uso o evitar resistencias y efectos secundarios. Dentro de la gran variedad de productos naturales que existen, los lignanos son un grupo de compuestos que han despertado gran interés por sus propiedades farmacológicas, especialmente el grupo de los ciclolignanos, cuyo principal representante es podofilotoxina. Dentro de la quimiomodulación llevada a cabo en el esqueleto de podofilotoxina por nuestro grupo de investigación, el aldehído podofílico fue el compuesto que mejores perspectivas presentó debido a su alta citotoxicidad y selectividad frente a algunas líneas celulares tumorales. Estas características le han convertido en nuestro “cabeza de serie” para posteriores modificaciones, incluyendo la formación de nuevos híbridos con propiedades anticancerosas como los que se presentan en esta memoria.En este Tesis Doctoral se han sintetizados dos nuevas familias de compuestos híbridos a las que se ha denominado “lignohidroquinonas” y “bisciclolignanos” por combinación del aldehído podofílico con otros compuestos de origen natural que presentan también actividad citotóxica, y en los que el grupo tiene así mismo amplia experiencia, como son las terpenilhidroquinonas olos propios ciclolignanos, con el fin de mejorar la actividad biológica de los precursores por separado. Ambos precursores se han unido a través de enlaces éster mediante espaciadores alifáticos y aromáticos.Además, se han realizado ensayos de citotoxicidad y ensayos sobre el ciclo celular de los nuevos híbridos sintetizados en comparación con los precursores. Todos los híbridos sintetizados fueron citotóxicos con valores de GI50en el rango de M o incluso inferior, presentando diferente selectividad en función de la familia estudiada, del espaciador utilizado, de la línea celular y del tiempo de duración de los ensayos. La evaluación del ciclo celular mostró la actividad apoptótica de los compuestos y la capacidad de bloqueo del ciclo en la fase G2/M. Los mejores resultados se han obtenido con el híbrido derivado de monoterpenilhidroquinonas y aldehído podofílico unidos mediante un espaciador aromático. Finalmente se ha podido confirmar que la hibridación es una buena estrategia para combinar moléculas con diferentes propiedades farmacológicas en una única estructura.