Síntesis y evaluación citotóxica de alquipurinasy otros sistemas heterocíclicos relacionados

Resumen

La purina es uno de los sistemas heterocíclicos más conocidos de la naturaleza al formar parte de importantes metabolitos tanto primarios como secundarios. Entre ellos se pueden mencionar asmarinas y agelasiminas, productos naturales de origen marino con estructura de terpenilpurina que presentan propiedades citotóxicas muy interesantes, pero se aíslan en pequeñas cantidades de sus fuentes naturales, por lo que resulta de gran interés la preparación de análogos de origen sintético o semisintético. Estos metabolitos secundarios marinos han motivado una línea de investigación dedicada al diseño y preparación de nuevas terpenilpurinas como agentes anticancerosos. En este trabajo de Tesis Doctoral se aborda la preparación de derivados purínicos alquilados en las posiciones N-9 y N-7. Así mismo, se ha optimizado la preparación selectiva de las 7-alquilpurinas a partir de pirimidinas, utilizando tanto procedimientos de alquilación con derivados halogenados como reacciones de aminación reductora de aldehídos α,β-insaturados. Ambos tipos de reactivos, derivados halogenados y aldehídos, pueden adquirirse comercialmente u obtenerse a partir de diterpenoides naturales como el ácido cuprésico (aislado y purificado a partir de las arcéstidas de Cupressus sempervirens L.). Las alquilpirimidinas obtenidas se han transformado en las correspondientes 7-alquilpurinas mediante ciclación con ortoformiato de trietilo. Además, se han obtenido purinas funcionalizadas tanto en N-7 como en N6 que son precursores adecuados para la preparación del sistema de diazepinopurina presente en asmarinas. Por otro lado, se ha llevado a cabo la preparación de otros sistemas heterocíclicos derivados de oxazepina por condensación en un solo paso de pirimidinas, alquil/arilaminas y aldehídos salicílicos. La mayor parte de los compuestos han sido evaluados como citotóxicos frente a varias líneas celulares tumorales humanas (NCI-H460, HeLa, HepG2 y MCF-7) y frente a una línea no tumoral (PLP2). Esto ha permitido establecer conclusiones de relación estructura-actividad para determinar los fragmentos estructurales necesarios para la actividad biológica de estos compuestos, siendo los más potentes aquellos que presentan un grupo diterpenilo unido a la purina, de forma análoga a las diterpenilpurinas naturales de origen marino.