Bleomicin-hidrolasaidentificación, caracterización y análisis de su implicación en la resistencia a la quimioterapia

Laburpena

La presente Tesis Doctoral aborda el análisis molecular de los mecanismos celulares que median la aparición de resistencias y toxicidad derivados del empleo de biomicina. En ella se describe la identificación y caracterización del eDNA de la bleomicin-hidrolasa humana, un enzima implicado en la metabolización de este agente quimioterápico. El análisis de expresión de este gen en tejidos normales y tumorales, demuestra que la bleomicin-hidrolasa se expresa ubicuamente en los distintos tejidos normales analizados; si bien presenta una moderada pero reproducible sobreexpresión en carcinomas de cabeza y cuello, además de una expresión diferencial en distintos tipos de linfoma. El gen de la bleomicin-hidrolasa consta de 12 exones y presenta una región 5' no codificante con características de genes de expresión ubicua. Además esta región promotora presenta distintas secuencias consenso para factores de transcrición y un microsatélite polimórfico consistente en la repetición del trinucleótido (CCG). La localización cromosómica del gen de la bleomicin-hidrolasa sitúa en este gen en la región 17q11.2 en la vecindad del gen NF1, ocupando una posición telomérica respecto al mismo. La vecindad entre ambos genes es la base para el estudio de posibles alteraciones de la bleomicin-hidrolasa en tumores de pacientes afectos de neurofibromatosis. La identificación de marcadores polimórficos de la bleomicin-hidrolasa ha permitido la detección de su pérdida de heterozigosidad en diversos tumores asociados a esta enfermedad. Por último el estudio de la posible asociación del polimofismo 443 (Ile/Val) presente en el gen de la bleomicin-hidrolasa con la enfermedad de Alzheimer concluye que este gen no se encuentra asociado a un mayor riesgo de padecer enfermedad de Alzheimer en nuestra población.