Sintesis de 4,7a-dimetilhidroindenos 1,5-disustituidos. Actividad inotropica e inhibicion de atpasa-na+,k+

Laburpena

Este trabajo de Tesis Doctoral se encuadra dentro de una línea de investigación que se desarrolla en el Departamento de Química Farmacéutica de esta Universidad sobre análogos simplificados de cardenolidas, compuestos utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Se han sintetizado distintos derivados con estructura de 4,7a-hidroindeno, diferentemente sustituidos en las posiciones C1 y C5, pertenecientes a dos grupos: perhidroindenos o hidroindenos insaturados en posición C3a. Ha sido puesta a punto la metodología adecuada para la obtención del material de partida, el 4alfa-metil derivado de la dicetona de Hajos-Parrish, mediante la utilización de S-(-)prolina como inductor quiral y adición al medio de reacción de piperidina en pequeñas cantidades a intervalos de 1,5 h. A partir de dicho compuesto, se ha estabelcido una ruta sintética para la preparación de diversos productos finales, siendo intermedio clave en dicha ruta el acetal etilénico de (1S, 3aS, 4S, 7aR)-1-formil -3a-hidroxi-4,7a-dimetilperhidroinden-5-ona. Los productos finales se encuentran diferentemente sustituidos en posiciones C1 (hidroximetil, aldehído, ácido carboxílico, cadenas alda,beta-insaturadas, guanilhidrazonas) y C5 (carbonilo, hidroxilo, cadenas lineales, restos cíclicos). Se ha llevado a cabo asimismo el análisis conformacional de estos derivados. Se ha evaluado la capacidad de estos análogos como agentes inotrópicos positivos y como inhibidores de la enzima ATPasa-Na+,K+, obteniéndose los mejores resultados con la bis(guanilhidrazona) de (1S, 7aR)-4,7a-dimetil- 5-oxo-8,3,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indeno-1-carbaldehído, que produce un aumento de la fuerza de contracción en aurícula de cobaya de hasta un 200% sin afectar a la frecuencia cardiaca, y además inhibe la ATPasa-Na+,K+, diferenciando entre las isoenzimas de la misma..