Análogos simplificados de cardenolidas, síntesis y evaluación farmacológica

Abstract

Se han sintetizado análogos de cardenolidas con esqueleto hidroindénico que representa a los anillos C y D del sistema esteroide. Los compuestos preparados se agrupan en dos familias, en la primera se incluyen análogos insaturados en C-3a y en la segunda análogos perhidroindénicos con el Me-7a y el OH C-3 en disposición beta. Se ha utilizado como material de partida la dicetona de Hajos-Parrish. Dentro de los insaturados se han introducido diversos restos en la posición C-1 en disposición beta como: hidroximetil, aminometil, ftalimidometil, crotonato de metilo o nitrovinil entre otros. En la posición C-5 se han introducido grupos protectores (dioxolano, ditiano) y otras agrupaciones, fundamentalmente guanidinio. Además se ha preparado el enatiómero de la dicetona de Hajos-Wiechert, la cual mediante transformaciones posteriores condujo al producto final con dos agrupaciones iminoguanidinio en C-1beta y C-5. En el caso de los análogos perhidroindénicos se han introducido diversos sustituyentes en la posición C-5; considerándose como requisito imprescindible la configuración C-5beta para desplazar el equilibrio conformacional hacia la conformación presente en los digitálicos naturales. Se han introducido en C-5 agrupaciones como aminas y diversos restos carbonados (nitrometil, malononitrilo, ésteres metílicos). A partir de los C-5beta ésteres metílicos, mediante la vía de Manich se obtienen los metilen derivados, los cuales con el dieno de Danishefsky dan lugar a una nueva familia de compuestos con esqueleto B, B-dinor-B-secoesteroide. Se han realizado transformaciones sobre dichos análogos con el fin de introducir sustituyentes en las posiciones equivalentes a las C-3 y C-17 del esteroide. EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA Se han realizado dos tipos de ensayos: de actividad inotrópica y de inhibición de las isoenzimas de la ATPasa-Na+, K+humanas. Los ensayos de actividad inotrópica se han realizado solament