Interaccion de derivados de acidos biliares y cisplatino (bamet) con el adn eucariota, plasmidico y viral

Résumé

Los acidos biliares(AB) son esteroides endógenos con un marcado carácter hepatotrópico que cumplen importantes funciones en la absorción y digestión de las grasas de la dieta y las vitaminas liposolulbes. Además constituyen la principal vía de eliminación del colesterol. Uno de los objetivos de esta Tesis Doctoral fue el de estudiar la presencia de las distintas especies moleculares de AB en el núcleo de los hepatocitos de rata adulta normal, así como en las etapas de los procesos regenerativos que se desencadenan tras llevar a cabo una hepatectomía parcialde dos tercios. Se observó que en los hígados en regeneración existe una disminución en la cantidad de AB presente en los núcleos de los hepatocitos con respecto a ratas control. Esta disminución era muy marcada para el ácido cólico y el ácido desoxicólico. Sin embargo, el ácido biliar mayoritario del "pool" de AB nucleares. Igualmente hemos observado que los AB son capaces de inhibir la síntesis de ADN en hepatocitos en cultivo primario mediante mecanismos distintos a los de toxicidad celular general, ya que producen una disminución en la síntesis de ADN a concentraciones de ácido biliar que no producen ninguna disminución en la viabilidad celular de los hepatocitos incubados con estos compuestos. La conjugación con taurina o glicina disminuye la toxicidad producida por los AB y su efecto inhibitorio sobre la síntesis de ADN, aunque este último es en menor grado. Basándonos en el hecho de que los AB son capaces de alcanzar el núcleo de los hepatocitos y además hemos observado su capacidad para inhibir la síntesis de ADN, se han sintetizado un grupo de compuestos denominados Bamets que tienen en su estrucutra un ácido biliar, lo que les proporciona direccionalidad hepática y un átomo de platino con capacidad para unirse al ADN e inhibir así su replicación. En este sentido se ha desarrollado un nuevo miembro de esta familia, el Bamet-D3 donde se ha in