Toxicidad de la ciclosporina a sobre el metabolismo hepatico del glutation. Efecto hepatoprotector de la s-adenosilmetionina"

Résumé

La ciclosporina a (cya) es un farmaco inmunosupresor con actividad hepatotoxica y colestatica en el hombre y en la rata, pero se desconoce si ejerce algun efecto sobre el metabolismo y transporte de glutation (gsh). La sulfoadenosil-l-metionina (same) es un compuesto biologico con actividad hepatoprotectora; este efecto lo realiza actuando como precursor en la sintesis hepatica de gsh y modulando la fluidez y el funcionalismo de las membranas celulares, a traves de su participacion en reacciones de transmetilacion. Nuestro estudio tiene un triple objetivo; primero, evaluar los posibles efectos adversos de la cya sobre el metabolismo y el transporte hepatobiliar de gsh en ratas tratadas durante una, dos y cuatro semanas con diferentes dosis de cya; en segundo lugar, tratar de identificar los mecanismos responsables de dichos efectos; finalmente, el estudio tenia como objeto prevenir, paliar o antagonizar los efectos de la cya mediante la aplicacion de un contratamiento con same. Los resultados indican que el tratamiento con cya: a) reduce los depositos hepaticos de gsh, con independencia de la dosis y duracion del tratamiento; b) aumenta la actividad de la enzima limitante de su sintesis hepatica;, c) reduce la concentracion y la tasa de secrecion biliar de gsh, tanto en condiciones basales como tras la inhibicion de su catabolismo intrabiliar y, d) produce peroxidacion lipidica. Tambien hemos observado que la cya aumenta la concentracion plasmatica de gsh y la actividad hepatica y renal de la ganma-gt, unica enzima que incia su hidrolisis. Por ultimo se ha comprobado que la colestasis asociada al tratamiento con cya se debe, en parte, a la inhibicion de la secrecion biliar del tripeptido, la cual es una consecuencia tanto de la deplecion hepatica del mismo como de fenomenos de membrana relacionados con su transporte canalicular. La administracion conjunta de cya y same durante cuatro semanas normaliza completamente todos los