Función de c3g en la señalización plaquetaria utilizando modelos de ratón transgénicos

Resum

C3G es una proteína intercambiadora de nucleótidos de guanina o “GEF” capaz de activar GTPasas de la familia Ras, fundamentalmente Rap1. El objetivo general del este estudio ha sido estudiar el posible papel de C3G en las funciones de las plaquetas mediante el uso de modelos de ratón transgénicos para C3G y su mutante C3GΔCat (deleccionado en su dominio catalítico y por tanto incapaz de activar a Rap1), donde ambos transgenes se expresan exclusivamente en megacariocitos y plaquetas. Los resultados iniciales indicaron un importante papel de C3G en la hemostasia, a través de la regulación de varias de las funciones de las plaquetas, como activación, agregación y secreción de gránulos. Profundizando en las funciones de C3G en plaquetas, hemos demostrado, mediante el uso de agonistas plaquetarios en combinación con inhibidores de las diferentes rutas de señalización intraplaquetarias, la participación de C3G en la rutas de señalización que conducen a la activación y agregación plaquetarias utilizando las vías Trombina-PKC-Rap1 y ADP-P2Y12-PI3K-Rap1. Por otra parte, hemos demostrado que la expresión transgénica de C3G en plaquetas regula negativamente la síntesis de TXA2, el cual, estaría actuando, a su vez, como un agonista, capaz de activar a C3G. Por otra parte, hemos demostrado la existencia de un mecanismo de regulación positiva de C3G mediado por ERK1/2, donde ERK1/2 estaría inhibiendo a la tirosina fosfatasa Shp2, responsable de la desfosforilación, y por tanto de inhibición de C3G, en su residuo de tirosina 504.