Señalización a través de receptores erbb en cáncer de mamainteracciones e inhibición

Resumen

Los receptores ErbB son proteínas con actividad tirosina quinasa que se expresan en múltiples tejidos en individuos adultos y también durante el desarrollo embrionario. Los receptores activados por la unión de un ligando dimerizan y desencadenan vías de señalización que regulan proliferación, diferenciación y supervivencia celular entre otros procesos. Por ello los defectos en el control de su actividad se han relacionado con el desarrollo del cáncer. Para combatir la actividad ErbB en cáncer se han desarrollado dos tipos de agentes: anticuerpos monoclonales e inhibidores de su actividad enzimática. En este trabajo se ha estudiado la dimerización de los receptores ErbB en cuatro modelos celulares representativos del cáncer de mama, hallándose solamente heterodímeros formados por los receptores ErbB2/ErbB3. Además estos complejos solo se detectan en cantidades notables en respuesta al ligando Neuregulina. También se ha caracterizado el efecto de los inhibidores de tirosina quinasa sobre la dimerización lo que ha permitido distinguir dos tipos de inhibidores, aquellos que interfieren con la dimerización de los receptores ErbB y los que no afectan a este proceso. Asimismo, se ha observado que los fármacos que impiden la dimerización lo hacen por razones estructurales no relacionadas con su reversibilidad. Estos fármacos contribuyen también a estabilizar la cantidad del receptor ErbB2 en la membrana plasmática favoreciendo así el mecanismo de citotoxicidad mediada por células y dependiente de anticuerpos (ADCC). Indicando que la combinación de fármacos que impidan la dimerización con anticuerpos que desencadenen la respuesta del sistema inmune sobre las células podría ser beneficiosa en clínica. Por otra parte, para bloquear la actividad del receptor ErbB3 es necesario impedir su dimerización con otros receptores. Por ello también se han desarrollado anticuerpos contra este receptor capaces de interferir con su dimerización favoreciendo su endocitosis y previniendo su activación.