Estudio del proceso de hemostasia en modelos murinos de la telangiectasia hemorrágica hereditaria

Resumen

La Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (HHT) es una enfermedad congénita, clasificada como enfermedad minoritaria. Las principales manifestaciones clínicas de esta enfermedad son la aparición de malformaciones vasculares y recurrentes eventos hemorrágicos. Existen seis locus genéticos que están descritos como causa de la enfermedad de HHT, estos genes tienen en común que codifican proteínas que pertenecen a la ruta de señalización del factor de crecimiento TGF-beta, muy relacionada con ambitos proangiogénicos. Por tanto, está descrito que alteraciones en alguno de estos genes, llevan a una menor angiogénesis y en consecuencia a la aparición de estos vasos mal formados. Un vaso aberrante, será más frágil y más fácil que se rompa, esto lleva a explicar la aparición de estos recurrentes sangrados, pero no lo difíciles de detener que son a menudo estos eventos hemorrágicos. Por ello pensamos que existen alteraciones en la hemostasia que justifique estos abundantes sangrados. Para confirmar nuestra hipótesis, disponemos de dos modelos de ratón de HHT, un ratón heterocigoto para el gen de endoglina y otro para el gen de ALK1. En primer lugar comprobamos mediante experimentos de tiempo de sangrado que realmente estos modelos sangraban significativamente más que sus grupos control. Tras confirmar que realmente tienen alteraciones en el sangrado, comenzamos a estudiar todas las fases de hemostasia hasta que finalmente observamos que en los ratones haploinsuficientes para Eng, la menor expresión de endoglina lleva a una menor adhesión de las plaquetas al endotelio y a una menor capacidad de estos ratones a generar un trombo estable que se ve arrastrado más fácilmente por la fuerza que ejerce el torrente circulatorio. En relación con los ratones haploinsuficientes para ALK1, observamos que estos tienen un proceso de fibrinolisis altamente activado, que no se observa en los ratones control. La deficiencia de Alk1 genera mayores niveles de Plasminógeno y del activador del plasminógeno (t-PA), al mismo tiempo que existen menores niveles del inhibidor del activador (PAI-1). Todo esto genera una situación de sobre activación de la fibrinolisis que implica una disgregación prematura del trombo recién formado. Por último, estudiamos que hay una relación directa entre la expresión de Eng y Alk1, así observamos que las alteraciones observadas en los ratones Eng+/- se observaban parcialmente en los ratones Alk1+/- y al revés. Esto genera un fenotipo común de hemostasia alterada en ambos ratones.