Inactivación epigenética de los genes regulados por imprinting en procesos de senescencia y tumorogénesis

Resumen

La metilación del DNA es esencial para el desarrollo de los mamíferos y representa un elemento clave para el control de la información genética; este proceso tiene lugar en la posición 5' de la citosina, que se sitúa en el dinucleótido CpG. Las islas CpG son agrupaciones de estos dinucleótidos, de aproximadamente 1 kb, que se sitúan en la región promotora del 60% de los genes en humanos. Éstas se mantienen libres de metilación en condiciones fisiológicas, excepto las que se encuentran en el cromosoma X inactivo y en el alelo inactivo de los genes regulados por imprinting. Los genes sometidos a imprinting se caracterizan por presentar una expresión monoalélica dependiendo del origen parental. Estos genes se encuentran asociados a islas CpG y tienen funciones importantes en el desarrollo y el crecimiento fetal de los mamíferos. Sus mecanismos de inactivación monoalélica están mediados por modificaciones epigenéticas, como la metilación del DNA y las modificaciones histónicas. Estudios realizados para la identificación de cambios de expresión génica en fibroblastos embrionarios murinos (MEFs), cuando las células se encuentran bajo situación de estrés, pusieron de manifiesto que la acumulación de divisiones celulares en cultivos de MEFs provoca la inactivación transcripcional de genes sometidos a imprinting genético. Esta situación de estrés también causa la metilación de novo de las islas CpG que se sitúan en los alelos activos de estos genes. La metilación aberrante afecta exclusiva o preferentemente a los genes sometidos a imprinting, ya que no se detecta en islas CpG asociadas a genes situados en cromosomas autosómicos ni en las asociadas a genes del cromosoma X activo. Este fenómeno no tiene lugar únicamente en condiciones de cultivo, sino que afecta también a los mismos genes durante el desarrollo tumoral en ratones, in vivo.