Reacción intermodal de las cortezas auditiva y visual de la rata en un modelo de sordera bilateral a largo plazo

Resumen

Introducción En este trabajo partimos de la hipótesis de que la comprobación de la sordera en los modelos convencionales mediante pruebas funcionales como el potencial de acción compuesto (CAP), las emisiones otoacústicas productos de distorsión (DPOAE) o las respuestas auditivas evocadas del tronco del encéfalo (auditory brainstem responses - ABRs) no permiten asegurar la desaferenciación total de la vía mientras se mantenga la descarga espontánea del nervio coclear. Para ello generamos un modelo de lesión mecánica que induce la degeneración walleriana del nervio auditivo para asegurar la pérdida de la respuesta espontánea de los aferentes primarios en los núcleos cocleares. Por ello, el primer objetivo de este trabajo es validar un modelo de sordera en ratas adultas que implique la degeneración fuel nervio auditivo, evaluando el estado de las NGE en dos tiempos post lesión (15 y 90 días). ParA explorar la reacción intermodal en la corteza cerebral, en esta tesis proponemos un modelo de sordera basado en la extracción de los huesecillos del oído medio y la ruptura mecánica de la lámina de los contornos con una aguja por vía trans - timpánica. El procesamiento intermodal requiere de la interacción estructural y funcional entre los distintos sistemas sensoriales. Diversos estudios realizados mediante el empleo de trazadores en roedores demostraron que existen conexiones cortico-corticales directas desde la corteza auditiva primaria (CA1) y somatosensorial primaria (CSS1) hacia la corteza visual primaria (CV1) (Campi y cols., 2010; Ibrahim y cols., 2016; Massé y cols., 2017). Las conexiones anatómicas sugieren una interacción funcional entre las distintas modalidades sensoriales. Iurilli y cols. (2012) demostraron con experimentos in vivo hechos en ratones que la activación de la CA1 empleando sonido o estimulación optogenética, produce la hiperpolarización de las neuronas piramidales de la CV1. Cuando se pierde o se altera un sentido, la interacción entre los diferentes sistemas sensoriales produce una reacción adaptativa que permite mantener el procesamiento de las modalidades no afectadas, generando una reorganización anatómica y funcional del cerebro que se conoce como plasticidad intermodal. Se ha descrito en la sordera congénita (Neville y cols., 1983; Hauthal y cols., 2013) y adquirida (Campbell y Sharma, 2014) en humanos mediante potenciales evocados visuales (VEPs) un incremento de la activación de la CV en comparación con lo observado en los humanos normoyentes. Estos resultados aportan evidencias acerca de una posible sobreactivación de la CV en modelos de sordera profunda a largo plazo en adultos. Por lo tanto, el segundo objetivo de esta tesis fue explorar la actividad eléctrica evocada de la CV mediante el análisis de registros de VEPs y los cambios citoarquitecturales que lo soportan, utilizando el análisis de genes de expresión temprana dependientes de actividad (c-Fos y Arc/Arg3.1) en nuestro modelo de sordera a largo plazo en ratas adultas. La estabilización homeostática dependiente de actividad de las redes neuronales se genera por la regulación del disparo de las neuronas, su plasticidad sináptica y por el balance de excitación-inhibición (Turrigiano y cols., 1998; Nelson y Turrigiano, 2008; Perez-Otaño y Ehlers, 2005). En este sentido, la alteración del equilibrio entre la excitación y la inhibición a nivel neuronal puede inducir la síntesis o tráfico de receptores postsinápticos (synaptic scaling) lo cual produce un reajuste de la fuerza sináptica (synaptic strenght) (Turrigiano, 2012). Por lo tanto, otro objetivo de este trabajo fue explorar en las CAs y CVs le expresión génica (RT-qPCR) y cantidad de proteína (inmunocitoquímica cuantitativa) de marcadores relacionados con la neurotransmisión glutamatérgica (subunidades GluA2/3 del receptor AMPA) y con la neurotransmisión inhibitoria (Gad65 y 67, subunidades Gabra1 y Gabbr2 de los receptores GABA y las interneuronas parvalbúmina). Hipótesis La alteración de la actividad tálamo-cortical auditiva inducida por una sordera profunda y mantenida a largo plazo, origina una reorganización intermodal reactiva que conduce a una alteración del balance de excitación e inhibición de la corteza auditiva, este efecto genera una disminución en la inhibición intermodal y una sobreactivación de la corteza visual. Resultados En nuestro modelo de sordera se produce una pérdida total y permanente de la respuesta auditiva evocada del tronco del encéfalo, así como una pérdida progresiva de las neuronas del ganglio espiral (pérdida del 73% a los 90 días post lesión). Las comparaciones estadísticas entre las medias de las amplitudes de la onda N1 y de las medias de las latencias entre los animales controles y los animales sordos a los 15 dpl no mostraron ninguna diferencia significativa. Sin embargo, la comparación entre los controles y los animales sordos a los 90 dpl mostró un incremento significativo de la onda N1 (amplitud promedio de N1 en los controles  EE = 0,0024  0,000022 mV versus la amplitud promedio de N1 en los sordos  EE = 0,0062  0,0004 mV). En los animales sordos (90 dpl) los niveles de expresión génica (fold change) para c-Fos y Arc/Arg3.1 mostraron un incremento estadísticamente significativo en la CV. Sin embargo, en la CA no se obtuvo ningún cambio. La expresión génica de la subunidad GluA2 del AMPA R mostró un incremento estadísticamente significativo en la CA pero no en la CV. Los niveles de expresión génica de Gad65 y Gad67 mostraron un incremento significativo en la CA sin cambios en la CV. Finalmente, no hubo cambios significativos en la expresión génica de las subunidades de los receptores GABAA y GABAB (Gabra1 y Gabrb2) ni de la Parvalbúmina en la CA ni en la CV. En la CA (cortezas primaria y secundaria) de los animales a los 15 dpl, el análisis de los mapas y de las secciones inmunoteñidas evidenció una pérdida estadísticamente significativa del número de neuronas c-Fos inmunopositivas en todas las capas de la CA. A los 90 dpl se encontró un incremento estadísticamente significativo de las neuronas c-Fos inmunorreactivas en comparación con el grupo de 15 dpl, pero no se encontraron diferencias estadísticamente significativas con respecto a los animales controles. Con respecto a la CV a los 15 dpl, no se encontraron cambios en el número de neuronas c-Fos positivas. Sin embargo, a los 90 dpl se encontró un incremento estadísticamente significativo del número de neuronas c-Fos inmunorreactivas. En la CA de las secciones inmunoteñidas del grupo de animales de 15 dpl se evidenció una disminución de la intensidad y de la cantidad de los somas y dendritas inmunorreactivas con respecto a los animales controles. A los 90 dpl se observó un aumento de los somas inmunopositivos en la capa 6. En la CV, la intensidad de la inmunotinción y la cantidad de dendritas y de somas inmunorreactivos incrementó a los 15 dpl, observándose un incremento mayor a los 90 dpl. El análisis de la densidad óptica (DO) de la inmunorreactividad para las subunidades GluA2/3 de los receptores AMPA mostró un incremento estadísticamente significativo en las cortezas auditiva primaria (CA1) y dorsal (CAD) de los animales sordos a los 90 dpl, sin cambios en la CV. Los cambios en las CA1 y en la CAD se observaron principalmente en las capas 2/3. El análisis cuantitativo de la inmuorreactividad para GAD67 mostró un incremento estadísticamente significativo en los valores de DO tanto en la CA1 como en CAD y CAV (CA secundarias) de los animales sordos. Sin embargo, sólo se observó un incremento estadísticamente significativo en la CV1. El número de neuronas parvalbúmina positivas incrementó significativamente en la CA1 de los animales sordos a los 90 dpl. No se encontraron diferencias relevantes en la cantidad de proteína de GABAA-α1 y de GABAB-R2 analizado por western blot, en la CA ni en la CV de los animales a 90 dpl al compararlos con los controles. Discusión Los marcadores de activación neuronal (genes de expresión temprana dependientes de actividad y VEPs) sugieren que se produce una reacción intermodal principalmente a los 90 dpl en nuestro modelo de sordera. Es posible que estos cambios intermodales observados a lo largo del tiempo se correlacionen con la degeneración progresiva del nervio auditivo. Si la plasticidad intermodal cortical se desencadena por el descenso de actividad o el silenciamiento total de la vía auditiva es algo que está aún por demostrarse. Sin embargo, el descenso en la estimulación primaria auditiva de las primeras y sucesivas estaciones de la vía debe ser imprescindible para activar la plasticidad intermodal objeto de este estudio. Se ha descrito que tras 15 días después de realizar lesiones mecánicas cocleares en cobayas se produce un aumento en el umbral del potencial de acción compuesto de la cóclea (disminución de la sensibilidad del receptor) y un incremento en la actividad espontánea de las neuronas del núcleo coclear ventral medida mediante registros unitarios (Vogler y cols., 2011). Estos resultados sugieren que a los 15 dpl la vía auditiva mantiene su actividad en ausencia de potenciales inducidos por las aferencias primarias. En nuestro modelo experimental hemos observado una pérdida de la respuesta eléctrica auditiva evocada del tronco del encéfalo (ABRs planos) a todas las intensidades del sonido exploradas (entre 10 y 90 dB) inmediatamente después de la lesión coclear y en todos los tiempos post lesión. Como la onda 1 de estos registros evocados refleja la actividad del nervio y de la cóclea (Kiang, 1965) y no se observó en ninguno de los animales registrados, es posible inferir que la actividad del nervio está anulada o disminuida en nuestro modelo experimental a 15 y 90 dpl. La coincidencia de la degeneración extensa de las NGE y la fuerte reacción intermodal auditivo-visual observada en este trabajo no permite establecer una relación causal, pero abre la posibilidad de generar una hipótesis de trabajo a explorar en el futuro en la que se propone que solo la degeneración masiva a largo plazo de los aferentes primarios permite garantizar el silencio sensorial auditivo y una reacción intermodal cortical. Sin embargo, aunque en nuestro modelo de sordera la ruptura de la escala media del órgano de Corti y la pérdida consiguiente de la endolinfa aseguran la desactivación de las células sensoriales por el desacoplamiento del potencial endococlear y el silenciamiento del nervio auditivo (ABRs planos), una reacción intermodal evidente no se produce hasta los 90 dpl, momento en el que se observa la pérdida extensiva de las NGE. En nuestros resultados obtenidos por inmunocitoquímica se observó un descenso en el número de neuronas c-Fos inmunopositivas a los 15 dpl y una recuperación a los 90 dpl en la CA, acompañado de un fuerte incremento en la CV que fue confirmado por un aumento significativo de su expresión medido por RT-qPCR. c-Fos es un gen de expresión temprana, cuya expresión es rápidamente inducida y modulada por neurotransmisores, despolarización neuronal o cambios en la regulación de factores de crecimiento (Greenberg y cols., 1986; Morgan y Curran, 1988; Bartel y cols., 1989; Sheng y Greenberg, 1990; Joo y cols., 2015). Por lo tanto, los cambios en la expresión de c-Fos y en el número de neuronas c-Fos inmunopositivas observados en nuestros resultados en la corteza cerebral sugieren que pueden deberse a cambios en la actividad eléctrica neuronal, metabólica o neurotrófica, o a una combinación de estos factores. Dado el carácter de la expresión de este gen, la disminución estadísticamente significativa de las neuronas c-Fos inmunopositivas en la CA a los 15 dpl, apoya una disminución de la actividad neuronal, seguramente debida a una alteración del funcionamiento de los aferentes talámicos auditivos inducida por la privación sensorial auditiva. Resulta interesante que el incremento de las neuronas c-Fos inmunopositivas en la CA a los 90 dpl se observó principalmente en las capas 4 y 6. Siendo estas capas las principales dianas de las aferencias tálamo corticales (Kharazia y Weinberg, 1994), la recuperación de la immunorreactividad para c-Fos habla en favor de una reactivación del eje tálamo-cortical auditivo a largo plazo. A los 15 dpl no se encontraron cambios en el número de neuronas c-Fos positivas en la CV, lo que podría relacionarse con la pérdida y degeneración lenta de las NGE (pérdida del 17% a los 15 dpl), lo que sugiere que la reorganización y sobreactivación de esta corteza se produce a largo plazo como reacción intermodal a la pérdida de la mayoría de las NGE (73% de pérdida a los 90 dpl). Tambien los resultados de RT-qPCR confirman un incremento de la expresión génica de c-Fos, además de un incremento en la proteína (evaluada por inmunocitoquímica cuantitativa) en la CV y sugieren que una población amplia de neuronas se sobreactiva en la sordera a largo plazo (90 dpl). El gen de expresión temprana Arc/Arg3.1 se ha relacionado estrechamente con la actividad eléctrica neuronal, después de observar que su expresión génica se inducía rápidamente con la estimulación eléctrica de alta frecuencia en el hipocampo (Lyford y cols., 1995; Steward y cols., 1998; Steward y cols., 2015). Por lo tanto, un descenso en su inmunorreactividad como el observado por nosotros en los animales sordos a los 15 dpl sugiere una menor activación de la CA, seguramente inducida por una alteración de sus aferencias talámicas tras la privación sensorial. No obstante, al igual que se observó tras el análisis de la inmunorreactividad para c-Fos, a los 90 dpl encontramos un incremento de los somas Arc/Arg3.1 inmunorreactivos en la capa 6 de la CA, que apoya la potencial reactivación a largo plazo de las aferencias tálamo-corticales. Se ha demostrado que Arc/Arg3.1 se encuentra estrechamente relacionado con la neurotransmisión glutamatérgica, puesto que regula la internalización de algunas subunidades de los receptores AMPA de glutamato y, en consecuencia, participa en el balance homeostático de la excitabilidad de las neuronas (Turrigiano y cols., 1998; Ju y cols., 2004; Chowdhury y cols., 2006; Rial-Verde y cols., 2006; Derkach y cols., 2007; Bramham y cols., 2008; Byers y cols., 2015). A la vista de su papel en la plasticidad sináptica y en la regulación homeostática de la actividad neuronal, el incremento observado en la expresión génica de Arc/Arg3.1 y de la inmunorreactividad en la CV de los animales sordos, principalmente encontrado a los 90 dpl, se puede interpretar como un fenómeno de compensación del incremento en la activación neuronal de la CV en la sordera a largo plazo. Un hecho relevante es que el incremento de la inmunorreactividad para Arc/Arg3.1 se observó en las capas 2/3 a la 6. Las capas 2/3 y 5 reciben las conexiones horizontales provenientes de otras cortezas sensoriales (Paperna y Malach, 1991; Ibrahim y cols. 2016; Teichert y Bolz, 2017), por lo que pensamos que el efecto intermodal se puede relacionar con alteraciones en la actividad de las conexiones horizontales entre la CA y la CV. Las capas 4 y 6, donde también se observó un incremento de las inmunorreactividad para Arc/Arg3.1, reciben principalmente las aferencias talámicas (Kharazia y Weinberg, 1994), por lo que no podemos descartar una alteración de los drivers tálamo-corticales visuales en nuestro modelo de sordera a largo plazo. Por lo tanto, el incremento de la onda N1 que nosotros observamos puede reflejar un aumento de activación, tanto como el aumento en la expresión génica y en la inmunorreactividad de los genes dependientes de actividad (c-Fos y Arc/Arg3.1). Por ello sugerimos que, tal y como se observó en humanos, la sordera permanente conduce a una reacción intermodal cuyo resultado final es el aumento de la actividad en la CV. En nuestros resultados para las subunidades de los receptores AMPA se observó un aumento de la expresión génica de GluA2, acompañado por un aumento de la inmunorreactividad para GluA2/3 en las capas 2/3 y 5 de la CA a los 90 dpl. En estudios previos de privación sensorial ha sido demostrado el incremento de la excitabilidad de las neuronas de la capa 2/3 de la CA en un modelo de sordera por ablación coclear en jerbos, donde se observó un incremento de la amplitud de las EPSCs mediante registros electrofisiológicos con fijación de membrana (patch-clamp) (Kotak y cols., 2005). También, en un modelo de privación visual en ratas adultas, se han observado mediante inmunoblot, cambios en la composición oligomérica de los receptores AMPA, además de un incremento en la amplitud de las EPSCs espontáneas de las pirámides de las capas 2/3 y 5 de la CV (Goel y cols., 2006). Estos trabajos sugieren que la privación sensorial visual o auditiva induce cambios en la composición oligomérica de los receptores AMPA que podrían generar una alteración en la excitabilidad y/o en la neurotrasmisión de la corteza desaferenciada. Debido a que las capas 2/3 y 5 reciben las conexiones cortico-corticales (Paperna y Malach, 1991; Ibrahim y cols., 2016; Teichert y Bolz, 2017) nuestros resultados podrían estar relacionados con las conexiones que proceden de la CV más activada (como observamos por los VEPs). En la CV no se observaron cambios en la expresión génica de la subunidad GluA2 ni en la inmunorreactividad de las subunidades GluA2/3 de los receptores AMPA, lo que en principio no contribuye a apoyar cambios reactivos en la síntesis de los receptores AMPA o, al menos, de aquellos que contienen estas subunidades. Como se explicó anteriormente, Arc/Arg3.1 regula la endocitosis de las subunidades de los receptores AMPA de glutamato (Rial-Verde y cols., 2006) y controla así el equilibrio de las redes neuronales sobreactivadas (Turrigiano y cols., 1998; Perez-Otaño y Ehlers, 2005). A diferencia de la CA, donde encontramos un incremento de GluA2/3, pensamos que la ausencia de cambios en estas subunidades y el incremento de Arc/Arg3.1 en la CV, puede asociarse con la necesidad de generar un equilibrio cuando media una sobreactivación funcional (nuestros resultados de VEPs y genes de expresión temprana) como consecuencia de un potencial descenso de la activación talámo-cortical (CA) inducido por la privación sensorial. En nuestro modelo experimental encontramos un incremento en la expresión génica de Gad65 y Gad67, así como en la inmunorreactividad para GAD67 en las cortezas auditivas primarias y secundarias. Sin embargo, la CV mostró valores normales en la expresión génica para estos marcadores, observándose un incremento en la inmunorreactividad para GAD67 restringido solamente a la CV1. Un incremento en la expresión de los genes que codifican para estas enzimas, como el observado por nosotros en la CA a los 90 dpl, sugiere un aumento en la síntesis y un potencial incremento en la inhibición en la CA. Por otro lado, el incremento de la inmunorreactividad para GAD67 en las CAs demuestra un incremento efectivo en la síntesis de esta enzima e, indirectamente, en la síntesis de GABA. A la vista de estos resultados podemos establecer que hay un aumento en la producción del neurotransmisor GABA en las CAs a los 90 dpl que podría indicar un incremento neto en la inhibición. Las capas 3 y 5 son los lugares donde se observó el aumento de inmunorreactividad para GAD67, lo que sugiere que tras la sordera a largo plazo las conexiones horizontales cortico-corticales juegan un papel relevante tras la reorganización intermodal. Este planteamiento genera la hipótesis de trabajo de que un aumento en la inhibición en la CA, así como el incremento de las subunidades GluA2/3, podrían representar un efecto intermodal de compensación inducido por un aumento en la activación de las conexiones horizontales procedentes de la CV sobreactivada (resultados de VEPs y de genes de expresión temprana). La sobreactivación de la CV podría también justificarse por los cambios en el balance de excitación e inhibición que se generan en la CA tras la alteración por la sordera de las aferencias talámicas. En condiciones normales, tras registros de whole-cell in vivo, Iurilli y cols. (2012) demostraron que la estimulación con sonido produce hiperpolarización en las pirámides de la CV. Los registros en rodajas realizados por Ibrahim y cols. (2016) demostraron que la estimulación por optogenética de la CA produce corrientes postsinápticas excitatorias en las interneuronas inhibitorias PV positivas de la CV, lo que puede justificar un efecto depresor de la CA sobre la CV (Ibrahim y cols., 2016). Como se justifica en el párrafo anterior, nuestros resultados para GAD sugieren un aumento de GABA en las capas 3 y 5 de la CA, lo que puede relacionarse con una mayor actividad depresora de las interneuronas de estas capas sobre sus neuronas piramidales. Por otro lado, el aumento en el número de interneuronas PV positivas en la CA, observado por nosotros (Fig. 17), justifica similar efecto al tratarse de neuronas fast-spiking que tradicionalmente se consideran centinelas para la inhibición de las neuronas piramidales. De este modo, considerando el papel fisiológico de la inhibición intermodal demostrado por Iurilli y cols. (2012) e Ibrahim y cols. (2016), nuestros datos apoyan una depresión de la actividad de las pirámides de la CA, cuyo efecto intermodal sería una menor activación de las interneuronas inhibitorias de la CV (demostrado por los experimentos en rodajas – Ibrahim y cols., 2016) y un incremento neto en la actividad de las redes neuronales de la CV (observado mediante los VEPs). Un aumento en la activación de las aferencias tálamo-corticales se demostró en ratas sordas por ototoxicidad, mediante registros electrofisiológicos en rodajas de cerebro, donde se observó que en la capa 4 de la CV1 se produce un incremento de la amplitud de las EPSCs, lo que sugiere una sobreactivación de las aferencias talámicas visuales (Petrus y cols., 2014). La CV1 es la diana que recibe la mayor parte de las aferencias talámicas visuales (Kharazia y Weinberg, 1994), por lo que nuestra interpretación es que el incremento de la inmunorreactividad para GAD67 encontrado sólo en esta área, podría deberse a una reacción a cambios en la activación tálamo-cortical visual en la sordera a largo plazo. No se encontraron cambios significativos en la expresión génica ni en la síntesis de proteína de las subunidades de los receptores GABA (Gabaaα1 y Gababr2) en la CA ni en la CV. La ausencia de cambios en las subunidades de los receptores GABA estudiados en los animales sordos, podría deberse a que solo hay cambios en los procesos de anclaje en la membrana y de internalización de estos receptores. El incremento de la inhibición encontrado indirectamente por el incremento de GAD en la CA, sugiere que podría estar ocurriendo sin cambios relevantes en la expresión de los genes o en la síntesis de la proteína de los receptores para GABA. Dado que en la CA se encontró un incremento significativo de las interneuronas PV positivas, la detección inmunocitoquímica de un mayor número de somas y dendritas inmunorreactivos se debe a un incremento de la inmunotinción para esta proteína ligadora de calcio, lo que podría indicar un aumento de la activación de estas interneuronas. Esta hipótesis podría estar apoyada por registros realizados en el hipocampo de rodajas de cerebro de rata, donde se utilizaron quelantes para reducir la entrada de calcio a las interneuronas PV positivas y su activación, resultando una disminución de la amplitud de las corrientes postsinápticas inhibitorias (IPSCs) de las neuronas piramidales (Bucurenciu y cols., 2008). Por lo tanto, debido al rol de las FS-PV en la inhibición de las redes neuronales (Kawaguchi y Kubota, 1997), el incremento en el número e inmunorreactividad de estas interneuronas podría interpretarse como un incremento de la activación de los circuitos inhibitorios, que en efecto apoya los resultados del incremento de la inhibición en la CA de los animales sordos a largo plazo. Conclusiones En un modelo de silenciamiento auditivo a largo plazo (90 dpl) en la rata: 1. La degeneración progresiva de las neuronas del ganglio espiral se correlaciona en el tiempo con la reacción intermodal entre las cortezas auditiva y visual. 2. Se produce una reorganización intermodal entre las cortezas auditiva y visual que sólo ocurre en periodos muy largos de tiempo (superiores a dos semanas). 3. El incremento de Arc/Arg3.1 en la corteza visual en combinación con los resultados de los receptores AMPA indican un potencial fenómeno de compensación homeostática tras la sobreactivación de esta corteza. 4. En la reacción intermodal las conexiones horizontales entre las cortezas auditiva y visual son las principales inductoras de la reorganización de las redes neuronales. 5. La sobreactivación de la corteza visual podría justificarse por una disminución sobre ella del efecto inhibitorio de la corteza auditiva. Referencias Bartel DP, Sheng M, Lau LF, Greenberg ME (1989) Growth factors and membrane depolarization activate distinct programs of early response gene expression: dissociation of fos and jun induction. Genes Dev 3:304–313. doi: 10.1101/gad.3.3.304 Bramham CR, Worley PF, Moore MJ, Guzowski JF (2008) The immediate early gene Arc/Arg3.1: regulation, mechanisms, and function. 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