Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en el hospital universitario de salamancaeficacia, complicaciones e impacto de los nuevos procedimientos tras 20 años de experiencia

Resumen

La enfermedad injerto contra Huésped aguda (EICHa) en el trasplante alogénico, entendiendo como tal a la reacción resultante del reconocimiento como extraños de antígenos del receptor por parte de los linfocitos T del donante, supone una de las principales causas de morbi-mortalidad en los pacientes trasplantados, y la principal causa de mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) en este grupo de pacientes. Dentro de los principales factores de riesgo para el desarrollo de EICHa se encuentran: la compatibilidad donante/receptor (mayor cuanta mayor diferencias HLA o en el caso de uso de donante no emparentado), la alosensibilización de los donantes (mayor riesgo si embarazos previos o antecedentes transfusionales), edad del paciente y del donante (más riesgo a mayor edad), receptores varones con donantes mujeres (mismatch de sexo), acondicionamientos mieloablativos frente a intensidad reducida, uso de sangre periférica como fuente de progenitores frente a médula ósea, la cantidad de linfocitos T y la celularidad total del inóculo (mayor riesgo cuanta mayor celularidad), o el tipo de profilaxis de EICH utilizada. El diagnóstico de la EICH se basa fundamentalmente en los datos clínicos, aunque es recomendable disponer de la demostración histológica de la afectación de alguno de los tres órganos diana implicados (cutánea, hepática o intestinal). Por otra parte, tradicionalmente se ha definido como EICH aguda a aquella que tiene lugar en los 100 primeros días desde la infusión de células progenitoras tras la recuperación de neutrófilos; sin embargo en la práctica habitual cada vez hay mayor evidencia de que la EICH aguda se define más como un síndrome clínico que puede ocurrir tanto antes de la recuperación de neutrófilos como más allá del día +100 y que además el momento de su aparición tiene impacto en la supervivencia, puesto que aquellos pacientes con EICH tardías (más allá del +100) tienden a tener una evolución más favorable que aquellos con EICHa clásica. Dentro de ellos, existe un subgrupo de pacientes que desarrollan EICH hiperaguda (aquella que tiene lugar antes de los 14 días desde la infusión) que tiende a asociarse con una mayor MRT (sobre todo en pacientes no HLA idénticos) y con peor respuesta al tratamiento convencional de primera línea con esteroides. Uno de los principales retos a la hora de diagnosticar la EICH hiperaguda es diferenciarla del síndrome de injerto, debido a que clínicamente presentan características en común (rash y diarrea en los días inmediatamente antes, coincidiendo o inmediatamente posteriores a la recuperación de cifras). Aunque el tratamiento de primera línea en ambos síndromes son los esteroides, tanto el grado de respuesta como el pronóstico difiere de manera significativa y de ahí la importancia de encontrar factores que permitan realizar un diagnóstico diferencial lo más precoz posible para enfocar los esfuerzos terapéuticos dirigidos en uno u otro sentido. Dentro del campo del trasplante alogénico se han desarrollado numerosas estrategias de cara a reducir la incidencia de EICHa para así poder reducir la alta tasa de MRT con la que se asocia (aproximadamente un 30-50% de los pacientes trasplantados desarrollan EICHa y en un 20-30% de estos será la causa de la muerte). Dentro de los fármacos utilizados como profilaxis de EICH, el “gold standard” de inmunosupresión es el uso de inhibidores de calcineurina (como ciclosporina o tacrólimus) junto con metotrexate o micofenolato de mofetil, siendo cada vez más frecuente su uso en combinación con sirólimus (rapamicina). Una de las estrategias en mayores vías de desarrollo en los últimos años consiste en la administración de altas dosis de ciclofosfamida de manera precoz tras la infusión de progenitores (días +3 y +4), fundamentalmente utilizada en el trasplante haploidéntico, y cuyo efecto parece tener lugar por la destrucción de manera selectiva de linfocitos T alorreactivos del inóculo manteniendo las células T no-aloreactivas responsables de la reconstitución inmune a largo plazo. Además, en los últimos años se están desarrollando nuevos end-point en los que se tiene en cuenta no sólo la mortalidad sino también la morbilidad del trasplante. Uno de ellos sería la supervivencia libre de EICH y recaída en el que se tiene en cuenta no sólo aquellos pacientes que sobreviven sin recaer sino también que no desarrollan EICH ni aguda ni crónica grave en relación con el procedimiento garantizando por tanto una mejor calidad de vida. Nuestra hipótesis consistiría en identificar variables del procedimiento del trasplante que puedan influir en el pronóstico y ser base para mejoras futuras. Para ello se ha realizado un estudio retrospectivo mediante la recopilación de datos clínicos a partir de las base de datos del Servicio de Hematología, del Servicio de Farmacia y los datos recogidos de la historia clínica de cada paciente del Hospital Universitario de Salamanca. Se han incluido de forma consecutiva todos los pacientes sometidos a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (n= 618) realizados en nuestro centro durante el periodo que abarca desde el año 1995 al año 2014 ambos inclusive excluyendo: • Pacientes pediátricos (edad inferior a 16 años). • Pacientes sometidos a segundos trasplantes alogénicos con excepción de aquellos que recibieron un segundo trasplante debido a un fallo de injerto primario (n=3). Como excepción, el único caso en el que se ha modificado la cohorte del estudio es para el end-point compuesto de supervivencia libre de enfermedad injerto contra huésped y recaída (incluido en el apartado de resultados 1). En este caso por las características del end-point, se han excluido aquellos pacientes con patologías no malignas y, por considerarse un tipo de trasplante emergente con especial interés clínico para este parámetro por la escasa bibliografía al respecto, se ha ampliado el grupo de pacientes con trasplante haploidéntico hasta Marzo del 2016. Con todo ello se trata de un total de 616 pacientes (usados exclusivamente para el apartado señalado de supervivencia libre de enfermedad injerto contra huésped y recaída, para el resto de resultados se ha usado la cohorte original de 618 pacientes incluyendo patologías no malignas y con los trasplantes haploidénticos realizados sólo hasta 2014). Las conclusiones tras el análisis de los datos han sido las siguientes: PRIMERA El análisis de la experiencia en trasplante alogénico del Hospital Universitario de Salamanca durante 20 años muestra que más de la mitad de los pacientes continuaron vivos a los 5 años del trasplante. La principal causa de fracaso del procedimiento fue la recaída, responsable de la mortalidad en la mitad de los casos. La mortalidad relacionada con el trasplante (MRT) fue inferior al 20%. La incorporación de nuevas estrategias profilácticas para el control de la enfermedad injerto contra huésped (EICH) como la combinación de Tacrólimus - Sirólimus (TCR-SIR) o la Ciclofosfamida post-trasplante (CyPT) dentro del protocolo del trasplante haploidéntico, han conseguido mejorar la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de evento (SLE). Aunque la supervivencia libre de EICH y de recaída de nuestra serie es similar a la reportada por otras series, su tasa sigue siendo baja (20% a los 5 años del trasplante), reflejando el alto impacto que supone el procedimiento en la calidad de vida de los enfermos. Un mayor seguimiento confirmará si el uso de la CyPT consigue mejorar este nuevo end-point compuesto. SEGUNDA Probablemente debido a la mejora en las técnicas diagnósticas y a la complejidad cada vez mayor de los trasplantes, la incidencia de la EICH aguda II-IV en nuestra serie fue elevada. Sin embargo, la incorporación de tratamientos en primera línea con efecto fundamentalmente tópico menos tóxicos pero igualmente eficaces, hace que sólo el desarrollo de EICHa III-IV impactara en la mortalidad y que los pacientes con EICHa grado II tuvieran similar SG que aquellos sin EICHa. Los donantes no emparentados (DNE) con mismatch tuvieron más EICHa III-IV y mayor tasa de pacientes córtico-refractarios, lo que nos lleva a replantearnos su uso como donantes alternativos, especialmente en el caso de acondicionamientos mieloablativos. TERCERA Aunque la incidencia de EICHc fue elevada, su presencia constituyó el principal factor asociado a una mejor SG y SLE; por tanto, en espera de nuevas estrategias que nos permitan diferenciar la EICH del efecto injerto contra tumor, la manipulación de la inmunosupresión sigue siendo una estrategia válida para prevenir las recaídas en pacientes de alto riesgo, pues no se encontraron diferencias en la MRT entre pacientes con EICHc inducida vs EICHc natural incluso aunque los primeros presentaran un mayor porcentaje de EICHc grave, especialmente hepática. CUARTA Los pacientes con EICH hiperaguda (EICHha) presentaron más MRT que aquellos sin EICHa II-IV. Además, en comparación con la EICHa clásica, los pacientes con EICHha tuvieron más riesgo de córtico-refractariedad. Uno de los factores asociados con más riesgo de EICHha II-IV es el régimen con TCR-SIR, aunque a expensas de una incidencia mayor de EICHha limitada al tubo digestivo, forma de especial buen pronóstico. El análisis de los niveles de los inmunosupresores en el postrasplante precoz en este grupo de pacientes, más elevados en aquellos pacientes con EICHha, podría revelar un daño endotelial subyacente que justificara su impacto en el desarrollo de esta complicación. QUINTA Aunque el tratamiento profiláctico con ácido ursodesoxicólico (URS) no aumentó la SG, en trasplantes con acondicionamiento mieloablativo redujo la MRT precoz. Además, tuvo un efecto protector en el desarrollo de EICHa hepática y EICHc extensa, lo que apoyaría su posible papel inmunomodulador. Sumado a su excelente perfil de seguridad, hace que recomendemos especialmente su uso profiláctico en pacientes de alto riesgo de EICH o toxicidad hepática, como aquellos trasplantes con acondicionamiento mieloablativo y/o pacientes con hepatopatía previa conocida. SEXTA En nuestra experiencia, niveles infra terapéuticos de TCR y/o de SIR no se asociaron con mayor riesgo de EICHa. Por otra parte, niveles de TCR ≥ 8ng/ml en las tres primeras semanas post-infusión se asociaron con un riesgo mayor de microangiopatía trombótica asociada al trasplante (MAT-AT). Considerando el efecto beneficioso tanto en la SG como en la EICHc de la profilaxis con TCR-SIR sin aumento del riesgo de MAT-AT ni de síndrome de obstrucción sinusoidal, creemos que esta combinación es una estrategia óptima para trasplantes con acondicionamiento de intensidad reducida, donde su uso hace que los resultados sean equiparables entre donantes HLA idénticos o con algún mismatch.