Síntesis y evaluación biológica de nuevas 1.4-antraquinonas

Résumé

La estructura quinónica está ampliamente distribuida en la naturaleza formando parte de numerosos compuestos con actividades biológicas muy variadas. Entre ellas, podemos destacar las propiedades citotóxicas tanto de derivados benzoquinónicos como naftoquinónicos y antraquinónicos. Dentro de los derivados antraquinónicos, las 1,4-antraquinonas, a diferencia de las 9,10-antraquinonas, son estructuras relativamente poco frecuentes, poco estudiadas sus propiedades biológicas y que han sido consideradas como intermedios clave en la síntesis de otros sistemas policíclicos como las antraciclinas, siendo en muchos casos su preparación el paso limitante en la síntesis. En este trabajo de tesis se aborda la formación del derivado 1,4-antraquinónico 5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidroantracen-1,4-diona, utilizando como estrategia de síntesis la cicloadición de Diels-Alder entre ¿-mirceno y p-benzoquinona. Dependiendo de las condiciones de reacción utilizadas, se obtienen derivados 1,4-naftoquinónicos o 1,4-antraquinónicos, siendo éste, un nuevo procedimiento de obtención de 1,4-antraquinonas a partir tanto de 1,4-benzoquinonas como 1,4-naftoquinonas. Este derivado antracénico ha sido elegido como "cabeza de serie" tanto por su actividad antineoplásica como por sus características estructurales, sistema tricíclico casi plano que incluye un resto p-quinónico en su estructura, las cuales podrían facilitar la intercalación de estos derivados con el ADN. Algunas de las modificaciones estructurales llevadas a cabo han sido; la adición de diferentes alquil y arilaminas al sistema quinónico y la formación de nuevos derivados heterocíclicos nitrogenados fusionados con dicho sistema entre los que se incluyen, anillos de pirrol, imidazol, oxazol, pirazina y quinoxalina. Así mismo, se ha realizado la síntesis de análogos 1,2-antraquinónicos y se ha logrado la aromatización total del sistema tricíclico. La mayoría de los compuestos sintetizados han sido evaluados como agentes citotóxicos mediante ensayos in vitro frente a diferentes líneas celulares (A-549, HT-29, SK-BR3 y MB-231) mostrando, algunos de ellos, valores de citotoxicidad por debajo de 1 ¿M. Un grupo representativo de los compuestos sintetizados también han sido evaluados como agentes antifúngicos.