Papel de endoglina soluble en la fisiopatología de la preeclampsia

Resum

La preeclampsia es una enfermedad que afecta a las mujeres embarazadas caracterizada por un aumento de la presión arterial y proteinuria a partir del tercer trimestre de embarazo. Es la primera causa de mortalidad y morbilidad materna y fetal en los países desarrollados, con una tasa de incidencia de un 5-8%. A pesar de los diversos estudios realizados, su fisiopatología sigue siendo una incógnita. La hipótesis más aceptada en cuanto a las causas de la misma, se asocian a una restricción del flujo uterino por alteración en la remodelación por parte de los trofoblastos de las arterias espirales que penetran en el endometrio. En el plasma de estas pacientes, se ha observado altos niveles de factores solubles como la proteína endoglina soluble (sEng). El aumento de sEng tiene lugar antes de la manifestación de los síntomas clínicos, siendo relacionada con un peor pronóstico de la enfermedad. Hemos demostrado que los ratones que sobre-expresan sEng humana en plasma (solEng+) muestran síntomas clínicos de preeclampsia (Valbuena-Diez et al, Circulation 2012,126:2612). Nos planteamos estudiar si la endoglina soluble tendría un papel activo en el origen y el desarrollo de la preeclampsia. Métodos usados: Cruzamos machos solEng+ con hembras con hembras C57BL/6 normales (WT) a las que denominamos (gestantes sEng+). Como controles empleamos hembras WT cruzadas con machos WT (gestantes WT). La presión arterial se midió por esfigmomanometría en cola. Los niveles plasmáticos de sEng se midieron por ELISA. La concentración de proteínas en orina se midió por el método de de Bradford y se corrigió por creatinina medida con un kit comercial (Quantichrom). También analizamos el efecto de sEng en la proliferación (MTT e incorporación de BRDU) y la migración e invasión (transwells sin y con una capa de Matrigel®) de células procedentes de coriocarcinoma humano (JAR). Resultados: Las hembras sEng+ presentan altos niveles plasmáticos de sEng humana, muy probablemente procedente de los embriones solEng+, a partir del día 11 de gestación, alcanzado su pico de expresión a día 13. Los niveles plasmáticos de sEng de ratón (endógena) al final de la gestación, son mayores en las gestantes sEng+ que en las gestantes WT. La presión sistólica aumenta a partir del día 14 de preñez en las hembras sEng+ y mucho menos en las WT. Además las gestantes sEng+ tienen una excreción urinaria de proteínas mayor que las WT. Las placentas procedentes de las gestantes sEng+ presentan alteraciones estructurales, con grandes áreas ocupadas por células con acúmulos de glucógeno y degeneraciones quísticas características de la preeclampsia, que no se ven en las WT. Por otro lado, el tratamiento de células JAR con sEng induce una reducción de la invasividad y proliferación de estas células en comparación con las condiciones controles. Conclusión: El aumento de los niveles plasmáticos de sEng, (originada en los embriones solEng+) en ratones gestantes sEng+ produce preeclampsia y alteración en la función de los trofoblastos. Estos resultados manifiestan el importante papel de la endoglina soluble en la preeclampsia, no solo como biomarcador, si no como parte activa de esta patología.