Evaluación preclínica de nuevas estrategias terapéuticas en neoplasias hematológicas

Resumen

En este trabajo de investigación se recoge el estudio preclínico de distintas moléculas en diferentes neoplasias hematológicas a partir de la hipótesis de que la existencia de vías oncogénicas de supervivencia de la célula tumoral comunes a tumores de diferentes estirpes, hace posible que algunas moléculas sean capaces de inhibir el crecimiento tumoral en diferentes neoplasias hematológicas. Una de las principales moléculas estudiadas en este trabajo fue EDO-S101, una novedosa molécula híbrida que fusiona una molécula inhibidora de histona deacetilasa y una molécula de bendamustina. La droga resultó ser eficaz in vitro en varias neoplasias hematológicas, y ex vivo e in vivo en varios modelos murinos de mieloma múltiple, tanto en monoterapia como en combinación con el inhibidor del proteosoma bortezomib; y a través de la inducción de daño sobre el ADN, la inhibición simultánea de la reparación de este daño y la actividad inhibidora de histona deacetilasa. Otra de las moléculas estudiadas fue zalypsis, un agente alquilante derivado de organismos marinos, cuya eficacia ya había sido demostrado previamente por nuestro laboratorio en mieloma múltiple. En esta ocasión se profundizó en el estudio de la combinación de zalypsis con bortezomib y dexametasona, demostrándose su eficacia in vitro, ex vivo e in vivo en distintos modelos murinos de mieloma múltiple mediante la inducción de daño sobre el ADN y la inhibición del factor de transcripción NF-kB. Finalmente se realizaron estudios de eficacia de la molécula PIM447, un inhibidor de las 3 proteínas PIM quinasas conocidas. Estas proteínas participan en mecanismos de supervivencia de la célula tumoral, resistencia a fármacos y migración celular, jugando un papel importante en la patogenia de neoplasias hematológicas, especialmente en síndromes linfoproliferativos B como la leucemia linfática crónica (LLC). En este caso nuestro trabajo demostró la eficacia de esta droga tanto in vitro como ex vivo en numerosas muestras de pacientes con LLC. Además se estudió el papel de la proteína PIM2 en el curso de la enfermedad, correlacionando los niveles altos de esta proteína en linfocitos patológicos de LLC con factores de mal pronóstico como son la no mutación de la cadena pesada de las inmunoglobulinas y estadios avanzados de la enfermedad. Los niveles elevados de PIM2 también se correlacionaron con una mayor resistencia al fármaco PIM447, pudiendo considerarse como un potencial marcado de biosensibilidad. Como nota final podemos concluir que los estudios realizados en este trabajo de investigación sientan las bases para el diseño de posibles ensayos clínicos que permitan evaluar la eficacia de estas estrategias terapéuticas en pacientes con distintas neoplasias hematológicas.