Dominios funcionales de las neuregulinas y su uso como diana terapéutica

Resumen

Las Neuregulinas (NRGs) son, en su mayoría, proteínas transmembrana que representan una gran familia de factores de crecimiento, cuya desregulación puede contribuir en el desarrollo y la progresión de patologías como el cáncer. Este facto ha despertado el interés de su uso como diana terapéutica. De hecho, las terapias dirigidas contra las vías de señalización activadas por las NRGs han demostrado beneficios clínicos. Para mejorar la eficacia de las terapias anti-NRG, es esencial conocer cuales de las regiones de la NRG que favorecen sus propiedades pro-oncogénicas. Para abordar el impacto pro-tumorigénico de cada uno de los dominios de la NRG, se generaron mutantes de la isoforma silvestre alfa2c de NRG1 de rata (NRGα2c), a los cuales se les eliminaron distintas regiones de la proteína, y se expresaron en células 293 y MCF7. De las cinco formas derivadas de la NRGα2c, solo el tipo silvestre y el mutante que carecía del dominio inmunoglobulina (NRGDIg) se dirigieran correctamente hacía la membrana plasmática y pudieron liberar su forma soluble al medio de cultivo. Sin embargo, el mutante NRGDIg no activó de manera eficiente los receptores HER2 y HER3, las vías de señalización y la proliferación celular cuando se comparó con la activación estimulada por la NRGα2c. El tratamiento con trastuzumab, un anticuerpo terapéutico anti-HER2 utilizado en la clínica contra el cáncer de mama, inhibió la activación constitutiva de HER3 y la ruta de señalización en células MCF7 que expresan la NRG de tipo silvestre (MCF7-NRGα2c). En cambio, este tratamiento tuvo un efecto débil sobre las células MCF7-NRGDIg. Este estudio demuestra que la región inmunoglobulina de las NRGs desempeña un papel esencial en su capacidad de activar los receptores ErbB/HER y las respuestas mitogénicas. Esos resultados son importantes en el desarrollo de las estrategias dirigidas al uso de las NRGs como diana terapéutica, con el objetivo de mejorar la neutralización de las propiedades pro-oncogénicas de esa proteína. También se estudió la posibilidad de las NRGs ser utilizadas como diana terapéutica, demostrando que ellas presentan las características necesarias para ser una diana contra la cual desarrollar un anticuerpo conjugado a drogas (ADC). Además, generamos un ADC dirigido al dominio extracelular de la proteína, obteniendo buenos resultados. Como finalización, se analizó la expresión de las NRGs en un panel de líneas celulares tumorales de diferentes tejidos, donde se observó que un porcentaje de más del 50% de las líneas celulares expresan NRG, sugiriendo que esta proteína puede ser terapeuticamente útil en diversos tipos de cáncer.